急性骨髄性白血病におけるPARP阻害と組み合わせたナチュラルキラー細胞免疫療法 (NAKIP-AML)
2024年4月4日 更新者：German Cancer Research Center
急性骨髄性白血病におけるNKG2D媒介性免疫回避を克服するためのPARP阻害と組み合わせたナチュラルキラー細胞免疫療法
治療抵抗性は、多くの種類の癌の治癒に対する主要な障害のままです。
特に白血病では、治療抵抗性は白血病幹細胞 (LSC) に依存します。LSC は、複数の薬剤に対して固有の治療抵抗性を示し、明白な白血病の再発に寄与します。
細胞療法単独で、または他の標的または化学療法アプローチと組み合わせて、薬物媒介療法抵抗性を克服し、長期にわたる寛解を誘導することができます。
いくつかの試験では、同種異系 NK 細胞の養子移入が骨髄性悪性腫瘍患者の臨床的寛解を誘導できることが示されています。
さらに、アロ反応性 NK 細胞の抗白血病効果は、T 細胞枯渇ハプロ同一幹細胞移植後の治癒を促進することが示されています。
最近、白血病幹細胞での NKGD2 リガンド発現の欠如が、治療抵抗性と AML の NK 細胞に対する免疫逃避を決定することが実証されました。
PARP1 阻害剤は、NKG2D リガンドの再発現を誘導することができます。
この第 I/II 相臨床試験では、最小残存病変（MRD）または骨髄芽球が 20% 未満の明らかな再発を特徴とする予後不良の AML 患者を対象に、タラゾパリブによる NK 細胞療法と PARP 阻害の組み合わせを評価します。
PARP 阻害と組み合わせた同種異系 NK 細胞療法が応答率 (再発/難治性患者の CR/CRi および MRD 陽性患者の MRD 応答) を 35% から 60% に増加させるという仮説がテストされます。
主要評価項目は、i) 組み入れ時に明らかな白血病患者の完全寛解 (CR) と定義された治療への反応、および組み入れ時に MRD が上昇している患者の MRD が 1log10 を超える減少、および ii) 安全性と実現可能性です。プロトコル。
主要な副次的評価項目は、イベントフリー生存と全生存です。
2つのコホートが個別に評価されます：i）明白な白血病の患者、およびii）包含時にMRDが上昇している患者。
安全性と実現可能性は、試験全体を通して継続的に分析されます。
NAKIP-AML 試験では、PARP1 阻害とともに NK 細胞移植の有効性と実現可能性を分析します。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (推定)
54
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Carsten Müller-Tidow, Prof. Dr.
- 電話番号：8001 +49622156
- メール：carsten.mueller-tidow@med.uni-heidelberg.de
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Richard F. Schlenk, Prof.Dr.
- 電話番号：6228 +49622156
- メール：richard.schlenk@nct-heidelberg.de
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
-WHO-2016 (Arber, Orazi et al. 2016) (急性前骨髄球性白血病を除く) に従って AML の診断が確認された患者で、de novo AML、前の骨髄異形成または骨髄増殖症候群 (MDS/MPD) 後の AML、および治療関連 AML （t-AML）以前の細胞毒性療法または放射線療法が適格です。
A) 骨髄芽球が20%未満で、末梢血中の芽球が20%未満の再発性または難治性AML。
B) 分子遺伝学またはフローサイトメトリーのいずれかによって検出された MRD レベルの上昇 (>3 倍) が、まだ血液学的寛解状態にある患者。
- 少なくとも 1 ラインの AML 治療を受けた患者。 これは、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、ベネトクラックス、または FLT3 阻害剤の少なくとも 1 つを含む、幹細胞移植または集中的 AML 療法または緩和的 AML 療法のいずれかとして定義されます。
- -試験治療の開始前の以前のAML治療の中止 細胞毒性薬の場合は少なくとも107日間、非細胞毒性/治験薬の場合は半減期が53以上 治験薬の初回投与前。
- 18歳以上
- ECOG ≤2
妊娠および出産の可能性:
- 妊娠していない、授乳中でない出産の可能性のある女性は、登録前の72時間以内に少なくとも25 mIU/mLの感度で血清または尿のβ-HCG妊娠検査が陰性である必要があります。 （「出産の可能性のある女性」とは、子宮摘出術を受けていない、または過去 24 か月連続で月経があった性的に活発な成熟した女性として定義されます）。
- 妊娠可能年齢の女性患者は、治療中の妊娠を避けることに同意する必要があります。
- 出産の可能性のある女性は、異性間性交を継続的に控えることを約束するか、研究中および治療終了後少なくとも6か月間（女性）、避妊の非常に効果的な方法（CTFGの推奨事項を参照）を開始する必要があります。
- 男性は、たとえ精管切除が成功したとしても、出産の可能性のある女性との性的接触中はラテックス製コンドームを使用しなければならず、研究中および治療終了後 6 か月までは子供をもうけることを避けることに同意する必要があります。
- -プロトコル固有の要件を順守する患者の意欲と、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力
- 臨床試験の特徴と個々の結果を理解する患者の能力
- 研究に関する口頭および書面による情報を受け取った後、患者は、研究に関連する活動を実施する前に、署名されたインフォームドコンセントを提供する必要があります。
- NK細胞移植に適したドナー
除外基準:
以下の基準のいずれかに該当する患者は試験に含まれません。
- 急性前骨髄球性白血病 (AML M3)
- 地方の研究所で分析されたように、芽球の10%未満がCD34表面マーカー発現を発現するAML。
- -AMLの中枢神経系の既知の症状
-次のいずれかを含む、制御されていないまたは重大な心血管疾患：
- 心不全NYHAクラス3または4
- -心エコー図ECHOによる左室駆出率（LVEF）≤40％）
- -制御されていない狭心症または心筋梗塞の病歴 スクリーニング前の12か月以内
- -2回目（Mobitz II）または3回目の心臓ブロック、または抗不整脈療法を必要とする心臓不整脈の病歴（ベータブロッカーまたはジゴキシンは許可されています）
- 妊娠中または授乳中の女性
- 慢性的な腎機能障害 (クレアチニンクリアランス < 30 ml/分)
- 臓器不全（例： 肝臓、腎臓、肺、心臓) を担当する医師の意見では、平均余命が 3 か月未満に短縮されます。
- -計算された糸球体濾過率が<30 ml /分またはビリルビンがローカル検査室の上限基準値の2倍を超える腎不全。
- -HIV感染および/または活動性B型またはC型肝炎感染（HBs Ag陽性によって定義される活動性B型肝炎、抗HBs陽性または抗HBC陽性、陽性ウイルス負荷によって定義される活動性C型肝炎）。
- -重度の非白血病関連の出血素因または凝固障害の証拠または病歴
- 制御不能な活動性感染症
- -推定余命が2年未満のAML以外の同時悪性腫瘍
- -PARP阻害剤に対する既知の過敏症
- AMLの孤立した髄外症状
- -スクリーニング時に同種幹細胞移植後100日未満の患者
- 予想される患者の不遵守
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：PARP阻害と組み合わせたNK細胞
シクロホスファミドとフルダラビンによる免疫抑制後のタラゾパリブによるNK細胞療法とPARP阻害の併用
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NK細胞は、単回静脈内注入として投与されます。
他の名前：
被験者はタラゾパリブカプセル1 mg /日（4日間）による治療を受け、その後静脈内NK細胞注入が行われます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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完全寛解 (CR/CRi)
時間枠：最低でもベースライン、28 日目、遅くとも 42 日目に収集
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組み入れ時に明白な白血病の患者の完全寛解（CR/CRi）と、組み入れ時にMRDが上昇している患者のMRDが1log10を超えて減少した場合。
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最低でもベースライン、28 日目、遅くとも 42 日目に収集
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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EFS - イベントフリーサバイバル
時間枠：EFS は、研究への参加から、原発性難治性疾患、CR からの再発、CRi、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの日付として定義され、42 日間まで評価されます。
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イベントフリーサバイバル
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EFS は、研究への参加から、原発性難治性疾患、CR からの再発、CRi、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの日付として定義され、42 日間まで評価されます。
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RFS -無再発生存
時間枠：寛解を達成してから、再発または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日までの時間として定義され、最大 42 日間評価されます。
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RFS は、CR または CRi を達成した患者に対してのみ定義されます。
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寛解を達成してから、再発または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日までの時間として定義され、最大 42 日間評価されます。
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OS - 全生存期間
時間枠：OS は、試験への参加から何らかの原因による死亡日までの時間として定義され、最大 42 日間評価されます。
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全生存
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OS は、試験への参加から何らかの原因による死亡日までの時間として定義され、最大 42 日間評価されます。
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MRD
時間枠：最低でもベースライン、28 日目、遅くとも 42 日目に収集
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測定可能な残存病変
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最低でもベースライン、28 日目、遅くとも 42 日目に収集
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QoL - 生活の質 - QLQ-C30
時間枠：QoL はベースラインで評価され、遅くとも 42 日目に評価されます。
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生活の質の側面を評価するための検証済みの 30 項目の自己評価アンケート。
項目は、1 (まったくない) から 4 (非常にある) までの 4 段階のリッカート スケールで評価され、スコアが高いほど疲労のレベルが高いことを意味します。
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QoL はベースラインで評価され、遅くとも 42 日目に評価されます。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (推定)
2024年6月1日
一次修了 (推定)
2028年6月1日
研究の完了 (推定)
2028年6月1日
試験登録日
最初に提出
2022年3月21日
QC基準を満たした最初の提出物
2022年3月31日
最初の投稿 (実際)
2022年4月8日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年4月5日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年4月4日
最終確認日
2024年4月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。