Immunoterapia con cellule natural killer in combinazione con l'inibizione di PARP nella leucemia mieloide acuta (NAKIP-AML)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi confermata di LMA secondo l'OMS-2016 (Arber, Orazi et al. 2016) (eccetto leucemia promielocitica acuta) con LMA de novo, LMA dopo precedente sindrome mielodisplastica o mieloproliferativa (MDS/MPD) e LMA correlata alla terapia (t-AML) dopo una precedente terapia citotossica o radiazioni sono ammissibili.

   A) AML recidivante o refrattaria con meno del 20% di blasti nel midollo osseo e meno del 20% di blasti nel sangue periferico.

   B) Aumento dei livelli di MRD (>3 volte) rilevato dalla genetica molecolare o dalla citometria a flusso in pazienti ancora in remissione ematologica.

2. Pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia AML. Questo è definito come trapianto di cellule staminali o terapia anti-AML intensiva o terapia anti-AML palliativa contenente almeno uno dei seguenti farmaci Azacitidina, Decitabina, Citarabina, Venetoclax o un inibitore FLT3..
3. Interruzione del precedente trattamento AML prima dell'inizio del trattamento in studio per almeno 107 giorni per gli agenti citotossici e ≥ 53 emivite per il trattamento farmacologico non citotossico/sperimentale prima della prima dose dei farmaci sperimentali.
4. Età ≥ 18 anni
5. ECOG ≤2

6. Gravidanza e potenziale fertile:

   • Le donne in età fertile non gravide e che non allattano devono avere un test di gravidanza ß-HCG su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 72 ore prima della registrazione. ("Donne in età fertile" è definita come una donna matura sessualmente attiva che non ha subito un intervento di isterectomia o che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
   • Le pazienti di sesso femminile in età riproduttiva devono accettare di evitare una gravidanza durante la terapia.
   • Le donne in età fertile devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare metodi altamente efficaci (facendo riferimento alla raccomandazione del CTFG) di controllo delle nascite durante lo studio e almeno 6 mesi (donne), dopo la fine del trattamento.
   • Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile, anche se hanno subito con successo una vasectomia e devono accettare di evitare di procreare durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento.
7. Disponibilità dei pazienti ad aderire ai requisiti specifici del protocollo e capacità di fornire il consenso informato scritto
8. Capacità del paziente di comprendere il carattere e le conseguenze individuali della sperimentazione clinica
9. Dopo aver ricevuto informazioni verbali e scritte sullo studio, il paziente deve fornire il consenso informato firmato prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio.
10. Donatore idoneo al trapianto di cellule NK

Criteri di esclusione:

I pazienti che presentano uno dei seguenti criteri non saranno inclusi nello studio:

1. Leucemia promielocitica acuta (AML M3)
2. AML in cui meno del 10% dei blasti esprime l'espressione del marcatore di superficie CD34 come analizzato presso il laboratorio locale.
3. Manifestazione nota di AML nel sistema nervoso centrale

4. Malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Scompenso cardiaco classe NYHA 3 o 4
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40% mediante ecocardiogramma ECHO)
   • - Storia di angina pectoris incontrollata o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti lo screening
   • Anamnesi di blocco cardiaco di secondo (Mobitz II) o di terzo grado o qualsiasi aritmia cardiaca che richieda terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
5. Donne incinte o che allattano
6. Funzionalità renale cronicamente compromessa (clearance della creatinina < 30 ml/min)
7. Disfunzione d'organo (ad es. fegato, rene, polmone, cuore) che a giudizio del medico curante riduce l'aspettativa di vita a meno di tre mesi.
8. Insufficienza renale con velocità di filtrazione glomerulare calcolata <30 ml/min o bilirubina >2 volte il limite di riferimento superiore del laboratorio locale.
9. Infezione da HIV e/o infezione attiva da epatite B o C (epatite B attiva definita da positività HBs Ag, positività anti HBs o positività anti-HBC, epatite C attiva definita da carica virale positiva).
10. Evidenza o anamnesi di grave diatesi emorragica o coagulopatia non associata a leucemia
11. Infezione attiva incontrollata
12. Neoplasie concomitanti diverse dalla LMA con un'aspettativa di vita stimata inferiore a due anni
13. Ipersensibilità nota agli inibitori di PARP
14. Manifestazione extramidollare isolata di AML
15. Pazienti < 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche al momento dello screening
16. Non conformità prevista del paziente