Natural Killer Cell Immunotherapie in combinatie met PARP-remming bij acute myeloïde leukemie (NAKIP-AML)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met een bevestigde diagnose van AML volgens WHO-2016 (Arber, Orazi et al. 2016) (behalve acute promyelocytische leukemie) met ofwel de novo AML, AML na voorafgaand myelodysplastisch of myeloproliferatief syndroom (MDS/MPD), en therapiegerelateerde AML (t-AML) na eerdere cytotoxische therapie of bestraling komen in aanmerking.

   A) Recidiverende of refractaire AML met minder dan 20% beenmergblasten en minder dan 20% blasten in perifeer bloed.

   B) Stijgende MRD-waarden (> 3-voudig) zoals gedetecteerd door moleculaire genetica of flowcytometrie bij patiënten die nog steeds in hematologische remissie zijn.

2. Patiënten die ten minste één regel AML-therapie hebben gekregen. Dit wordt gedefinieerd als stamceltransplantatie of intensieve AML-therapie of palliatieve AML-therapie die ten minste één van de volgende geneesmiddelen bevat: azacitidine, decitabine, cytarabine, venetoclax of een FLT3-remmer.
3. Stopzetting van eerdere AML-behandeling vóór de start van de onderzoeksbehandeling gedurende ten minste 107 dagen voor cytotoxische middelen en ≥ 53 halfwaardetijden voor niet-cytotoxische/medicamenteuze behandeling voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. ECOG ≤2

6. Zwangerschap en vruchtbare leeftijd:

   • Niet-zwangere en niet-zogende vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve ß-HCG-zwangerschapstest in serum of urine hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml. ("Vrouwen in de vruchtbare leeftijd" wordt gedefinieerd als een seksueel actieve volwassen vrouw die geen hysterectomie heeft ondergaan of die op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden menstrueert).
   • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tijdens de behandeling niet zwanger te worden.
   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich ertoe verbinden zich te onthouden van heteroseksuele omgang of beginnen met zeer effectieve anticonceptiemethoden (verwijzend naar de aanbeveling van de CTFG) tijdens de studie en ten minste 6 maanden (vrouwen) na het einde van de behandeling.
   • Mannen moeten een latexcondoom gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen die zwanger kunnen worden, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en moeten ermee instemmen tijdens de studie en tot 6 maanden na het einde van de behandeling geen kind te verwekken.
7. Bereidheid van patiënten om zich te houden aan protocolspecifieke vereisten en capaciteit om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
8. Het vermogen van de patiënt om het karakter en de individuele gevolgen van klinische proeven te begrijpen
9. Na ontvangst van mondelinge en schriftelijke informatie over de studie, moet de patiënt een ondertekende geïnformeerde toestemming geven voordat enige studiegerelateerde activiteit wordt uitgevoerd.
10. Geschikte donor voor NK-celtransplantatie

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die zich presenteren met een van de volgende criteria zullen niet worden opgenomen in het onderzoek:

1. Acute promyelocytische leukemie (AML M3)
2. AML waarin minder dan 10% van de ontploffingen de expressie van de CD34-oppervlaktemarker tot expressie brengen, zoals geanalyseerd in het lokale laboratorium.
3. Bekende manifestatie van het centrale zenuwstelsel van AML

4. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

   • Hartfalen NYHA klasse 3 of 4
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 40% volgens echocardiogram ECHO)
   • Geschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
   • Geschiedenis van tweedegraads (Mobitz II) of derdegraads hartblok of hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
5. Zwangere of zogende vrouwen
6. Chronisch verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min)
7. Orgaandisfunctie (bijv. lever, nier, long, hart) die naar het oordeel van de behandelend arts de levensverwachting doet dalen tot minder dan drie maanden.
8. Nierfalen met een berekende glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min of bilirubine > 2 maal de bovenste referentielimiet van het plaatselijke laboratorium.
9. HIV-infectie en/of actieve hepatitis B- of C-infectie (actieve hepatitis B gedefinieerd door HBs Ag-positiviteit, anti-HBs-positiviteit of anti-HBC-positiviteit, actieve hepatitis C gedefinieerd door positieve virusbelasting).
10. Bewijs of geschiedenis van ernstige niet-leukemie-geassocieerde bloedingsdiathese of coagulopathie
11. Ongecontroleerde actieve infectie
12. Gelijktijdige maligniteiten anders dan AML met een geschatte levensverwachting van minder dan twee jaar
13. Bekende overgevoeligheid voor PARP-remmers
14. Geïsoleerde extramedullaire manifestatie van AML
15. Patiënten < 100 dagen na allogene stamceltransplantatie op het moment van screening
16. Verwachte niet-naleving van de patiënt