Luonnollinen tappajasoluimmunoterapia yhdistettynä PARP-estämiseen akuutissa myelooisessa leukemiassa (NAKIP-AML)
torstai 4. huhtikuuta 2024 päivittänyt: German Cancer Research Center
Luonnollinen tappajasoluimmunoterapia yhdistettynä PARP-estämiseen NKG2D-välitteisen immuunivastuksen voittamiseksi akuutissa myelooisessa leukemiassa
Hoitoresistenssi on edelleen suurin este monien syöpien parantumiselle.
Erityisesti leukemiassa hoitoresistenssi riippuu leukeemisista kantasoluista (LSC), jotka osoittavat luontaista terapiaresistenssiä useille lääkkeille ja myötävaikuttavat ilmeiseen leukeemiseen uusiutumiseen.
Soluterapiat yksinään tai yhdessä muiden kohdennettujen tai kemoterapeuttisten lähestymistapojen kanssa voivat voittaa lääkevälitteisen hoitoresistenssin ja saada aikaan pitkäaikaisia remissioita.
Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että allogeenisten NK-solujen adoptiivinen siirto voi indusoida kliinisen remission potilailla, joilla on myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia.
Lisäksi alloreaktiivisten NK-solujen leukemiaa torjuvan tehon on osoitettu helpottavan paranemista T-soluista tyhjennetyn haploidenttisen kantasolusiirron jälkeen.
Äskettäin osoitettiin, että NKGD2-ligandin ilmentymisen puuttuminen leukeemisista kantasoluista määrää terapiaresistenssin ja immuunipaon NK-soluja vastaan AML:ssä.
PARP1-estäjät voivat indusoida NKG2D-ligandien uudelleen ilmentymisen.
Tässä vaiheen I/II kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan NK-soluhoidon ja talatsoparibin aiheuttaman PARP-estämisen yhdistelmää potilailla, joilla on huono AML-ennuste, jolle on tunnusomaista Minimal Residual Disease (MRD) tai ilmeinen uusiutuminen, jossa luuydinblastit ovat alle 20 %.
Testataan hypoteesi, jonka mukaan allogeeninen NK-soluterapia yhdistettynä PARP-inhibitioon lisää vasteprosenttia (CR/CRi uusiutuneilla/refraktorisilla potilailla ja MRD-vaste MRD-positiivisilla potilailla) 35 %:sta 60 %:iin.
Ensisijaisia muita päätepisteitä ovat i) vaste hoitoon, joka määritellään täydelliseksi remissioksi (CR) potilailla, joilla on ilmeinen leukemia sisällyttämishetkellä, ja MRD:n lasku > 1log10 potilailla, joilla MRD kasvaa sisällyttämishetkellä, sekä ii) hoidon turvallisuus ja toteutettavuus. protokollaa.
Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat ovat tapahtumaton eloonjääminen ja kokonaiseloonjääminen.
Kaksi kohorttia arvioidaan itsenäisesti: potilaat, joilla on i) selvä leukemia ja ii) potilaat, joilla MRD on kohoamassa sisällyttämishetkellä.
Turvallisuutta ja toteutettavuutta analysoidaan jatkuvasti koko kokeilun ajan.
NAKIP-AML-kokeessa analysoidaan NK-solusiirron tehoa ja toteutettavuutta yhdessä PARP1-estämisen kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ei vielä rekrytointia
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
54
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Carsten Müller-Tidow, Prof. Dr.
- Puhelinnumero: 8001 +49622156
- Sähköposti: carsten.mueller-tidow@med.uni-heidelberg.de
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Richard F. Schlenk, Prof.Dr.
- Puhelinnumero: 6228 +49622156
- Sähköposti: richard.schlenk@nct-heidelberg.de
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilaat, joilla on vahvistettu AML-diagnoosi WHO-2016:n mukaan (Arber, Orazi ym. 2016) (paitsi akuutti promyelosyyttinen leukemia), joilla on joko de novo AML, AML edeltävän myelodysplastisen tai myeloproliferatiivisen oireyhtymän (MDS/MPD) jälkeen ja hoitoon liittyvä AML (t-AML) aikaisemman sytotoksisen hoidon tai sädehoidon jälkeen ovat kelvollisia.
A) Relapsoitunut tai refraktaarinen AML, jossa on alle 20 % luuytimen blasteja ja alle 20 % blasteja ääreisveressä.
B) MRD-tasojen nousu (> 3-kertainen) joko molekyyligenetiikassa tai virtaussytometriassa havaittuina potilailla, jotka ovat edelleen hematologisessa remissiossa.
- Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhtä AML-hoitoa. Tämä määritellään joko kantasolusiirroksi tai intensiiviseksi AML-hoidoksi tai palliatiiviseksi AML-hoidoksi, joka sisältää vähintään yhtä seuraavista lääkkeistä: atsasitidiini, desitabiini, sytarabiini, venetoklaxi tai FLT3-estäjää.
- Aiemman AML-hoidon keskeyttäminen ennen tutkimushoidon aloittamista vähintään 107 päiväksi sytotoksisten aineiden osalta ja ≥ 53 puoliintumisajan ajaksi ei-sytotoksisilla/tutkimuslääkehoidoilla ennen ensimmäistä koelääkkeiden annosta.
- Ikä ≥ 18 vuotta
- ECOG ≤2
Raskaus ja hedelmällisyys:
- Hedelmällisessä iässä olevilla ei-raskaana olevilla ja imettämättömillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan ß-HCG-raskaustesti herkkyydellä vähintään 25 mIU/ml 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä. ("Hedelmällisessä iässä olevat naiset" määritellään seksuaalisesti aktiiviseksi kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdunpoistoa tai jolla on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 24 peräkkäisen kuukauden aikana).
- Lisääntymisiässä olevien naispotilaiden on suostuttava välttämään raskaaksi tulemista hoidon aikana.
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten on joko sitouduttava jatkuvaan pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät (CTFG:n suositusten mukaisesti) syntyvyyden ehkäisemiseksi tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta (naiset) hoidon päättymisen jälkeen.
- Miesten on käytettävä lateksikondomia kaikissa seksuaalisissa kontakteissa hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia, ja heidän on suostuttava välttämään lapsen syntymistä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
- Potilaiden halukkuus noudattaa protokollakohtaisia vaatimuksia ja kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus
- Potilaan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonne ja yksilölliset seuraukset
- Saatuaan suullisia ja kirjallisia tietoja tutkimuksesta potilaan on annettava allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvän toiminnan suorittamista.
- Sopiva luovuttaja NK-solujen siirtoon
Poissulkemiskriteerit:
Potilaita, joilla on jokin seuraavista kriteereistä, ei oteta mukaan tutkimukseen:
- Akuutti promyelosyyttinen leukemia (AML M3)
- AML, jossa alle 10 % blasteista ilmentää CD34-pintamarkkerin ilmentymistä paikallisessa laboratoriossa analysoituna.
- Tunnettu AML:n keskushermoston ilmentymä
Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Sydämen vajaatoiminta NYHA luokka 3 tai 4
- Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 40 % kaikukardiogrammissa ECHO)
- Aiempi hallitsematon angina pectoris tai sydäninfarkti 12 kuukauden aikana ennen seulontaa
- Toisen (Mobitz II) tai kolmannen asteen sydänkatkos tai mikä tahansa sydämen rytmihäiriö, joka vaatii rytmihäiriötä estävää hoitoa (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja)
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min)
- Elinten toimintahäiriö (esim. maksa, munuainen, keuhko, sydän), mikä lyhentää hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan eliniän alle kolmeen kuukauteen.
- Munuaisten vajaatoiminta, jonka laskennallinen glomerulussuodatusnopeus on < 30 ml/min tai bilirubiini > 2 kertaa paikallisen laboratorion ylempi vertailuraja.
- HIV-infektio ja/tai aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio (aktiivinen hepatiitti B määritellään HBs Ag-positiivisuudella, anti-HBs-positiivisuus tai anti-HBC-positiivisuus, aktiivinen hepatiitti C määritellään positiivisella viruskuormalla).
- Todisteet tai historia vakavasta ei-leukemiaan liittyvästä verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta
- Hallitsematon aktiivinen infektio
- Samanaikaiset muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin AML, joiden arvioitu elinajanodote on alle kaksi vuotta
- Tunnettu yliherkkyys PARP-estäjille
- AML:n yksittäinen ekstramedullaarinen ilmentymä
- Potilaat alle 100 päivää allogeenisen kantasolusiirron jälkeen seulontahetkellä
- Potilaan odotettu noudattamatta jättäminen
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: NK-solut yhdistettynä PARP-inhibitioon
Talatsoparibin NK-soluhoidon ja PARP-estämisen yhdistelmä syklofosfamidilla ja fludarabiinilla tehdyn immunosuppression jälkeen
|
NK-solut annetaan yhtenä suonensisäisenä infuusiona.
Muut nimet:
Koehenkilöt saavat hoitoa Talazoparib-kapseleilla 1 mg/päivä (4 päivää) ja sen jälkeen suonensisäisen NK-soluinfuusion.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
täydellinen remissio (CR/CRi)
Aikaikkuna: Kerätään vähintään lähtötilanteessa, päivänä 28 ja viimeistään päivänä 42
|
vaste määritellään täydelliseksi remissioksi (CR/CRi) potilailla, joilla on ilmeinen leukemia sisällyttämishetkellä, ja MRD:n lasku > 1log10 potilailla, joilla MRD kasvaa sisällyttämishetkellä.
|
Kerätään vähintään lähtötilanteessa, päivänä 28 ja viimeistään päivänä 42
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
EFS - Tapahtumaton selviytyminen
Aikaikkuna: EFS määritellään tutkimukseen osallistumisen ajaksi primaarisen refraktorisen taudin tai CR:n tai CRi:n uusiutumisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan, kumpi tulee ensin, arvioituna 42 päivään asti.
|
Tapahtumaton selviytyminen
|
EFS määritellään tutkimukseen osallistumisen ajaksi primaarisen refraktorisen taudin tai CR:n tai CRi:n uusiutumisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan, kumpi tulee ensin, arvioituna 42 päivään asti.
|
|
RFS - Relapse-free selviytyminen
Aikaikkuna: Määritelty aika remission saavuttamisesta uusiutumiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan sen mukaan, kumpi tulee ensin, arvioituna enintään 42 päivää.
|
RFS määritellään vain potilaille, jotka saavuttavat CR:n tai CRi:n
|
Määritelty aika remission saavuttamisesta uusiutumiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan sen mukaan, kumpi tulee ensin, arvioituna enintään 42 päivää.
|
|
OS - Yleinen selviytyminen
Aikaikkuna: OS määritellään ajaksi tutkimukseen osallistumisesta mistä tahansa syystä tapahtuvaan kuolemaan, arvioituna enintään 42 päivää.
|
Kokonaisselviytyminen
|
OS määritellään ajaksi tutkimukseen osallistumisesta mistä tahansa syystä tapahtuvaan kuolemaan, arvioituna enintään 42 päivää.
|
|
MRD
Aikaikkuna: Kerätään vähintään lähtötilanteessa, päivänä 28 ja viimeistään päivänä 42
|
Mitattavissa oleva jäännössairaus
|
Kerätään vähintään lähtötilanteessa, päivänä 28 ja viimeistään päivänä 42
|
|
QoL - Elämänlaatu - QLQ-C30
Aikaikkuna: QoL arvioidaan lähtötilanteessa ja viimeistään päivänä 42.
|
Validoitu 30 kohdan itsearviointilomake elämänlaatunäkökohtien arvioimiseksi.
Kohteet on arvioitu 4-pisteisellä Likert-asteikolla, joka vaihtelee 1:stä (ei ollenkaan) 4:ään (erittäin paljon), ja korkeammat pisteet tarkoittavat korkeampaa väsymystä.
|
QoL arvioidaan lähtötilanteessa ja viimeistään päivänä 42.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Lauantai 1. kesäkuuta 2024
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. kesäkuuta 2028
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. kesäkuuta 2028
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 21. maaliskuuta 2022
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 31. maaliskuuta 2022
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Perjantai 8. huhtikuuta 2022
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 5. huhtikuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 4. huhtikuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. huhtikuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NAKIP_01_2022
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .