Imunoterapie přirozených zabíječských buněk v kombinaci s inhibicí PARP u akutní myeloidní leukémie (NAKIP-AML)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s potvrzenou diagnózou AML podle WHO-2016 (Arber, Orazi et al. 2016) (kromě akutní promyelocytární leukémie) s de novo AML, AML po předchozím myelodysplastickém nebo myeloproliferativním syndromu (MDS/MPD) a AML související s léčbou (t-AML) po předchozí cytotoxické léčbě nebo ozařování.

   A) Recidivující nebo refrakterní AML s méně než 20 % blastů v kostní dřeni a méně než 20 % blastů v periferní krvi.

   B) Rostoucí hladiny MRD (>3krát), jak bylo zjištěno molekulární genetikou nebo průtokovou cytometrií u pacientů stále v hematologické remisi.

2. Pacienti, kteří podstoupili alespoň jednu linii léčby AML. To je definováno jako buď transplantace kmenových buněk nebo intenzivní terapie AML nebo paliativní terapie AML obsahující alespoň jeden z následujících léků Azacitidin, Decitabin, Cytarabin, Venetoclax nebo inhibitor FLT3.
3. Přerušení předchozí léčby AML před zahájením studijní léčby po dobu alespoň 107 dnů pro cytotoxická činidla a ≥ 53 poločasů pro léčbu necytotoxickými/zkoumanými léky předcházející první dávce zkušebních léků.
4. Věk ≥ 18 let
5. ECOG ≤2

6. Těhotenství a plodnost:

   • Netěhotné a nekojící ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na ß-HCG v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 72 hodin před registrací. („Ženy ve fertilním věku“ jsou definovány jako sexuálně aktivní zralá žena, která nepodstoupila hysterektomii nebo která měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
   • Pacientky v reprodukčním věku musí souhlasit s tím, že se vyvarují otěhotnění během léčby.
   • Ženy ve fertilním věku se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít s vysoce účinnými metodami (s odkazem na doporučení CTFG) antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců (ženy) po ukončení léčby.
   • Muži musí používat latexový kondom během jakéhokoli sexuálního kontaktu se ženami ve fertilním věku, i když podstoupili úspěšnou vasektomii, a musí souhlasit s tím, že se během studie a do 6 měsíců po ukončení léčby vyvarují počatí dítěte.
7. Ochota pacientů dodržovat specifické požadavky protokolu a schopnost dát písemný informovaný souhlas
8. Schopnost pacienta porozumět charakteru a individuálním důsledkům klinického hodnocení
9. Po obdržení ústních a písemných informací o studii musí pacient poskytnout podepsaný informovaný souhlas před provedením jakékoli činnosti související se studií.
10. Vhodný dárce pro transplantaci NK buněk

Kritéria vyloučení:

Pacienti s kterýmkoli z následujících kritérií nebudou do studie zahrnuti:

1. Akutní promyelocytární leukémie (AML M3)
2. AML, ve kterém méně než 10 % blastů exprimuje expresi povrchového markeru CD34, jak bylo analyzováno v místní laboratoři.
3. Známá manifestace AML v centrálním nervovém systému

4. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Srdeční selhání NYHA třídy 3 nebo 4
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 % podle echokardiogramu ECHO)
   • Anamnéza nekontrolované anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 12 měsíců před screeningem
   • Anamnéza srdečního bloku druhého (Mobitz II) nebo třetího stupně nebo jakékoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
5. Těhotné nebo kojící ženy
6. Chronická porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
7. Orgánová dysfunkce (např. játra, ledviny, plíce, srdce), což podle názoru ošetřujícího lékaře snižuje délku života na méně než tři měsíce.
8. Selhání ledvin s vypočtenou rychlostí glomerulární filtrace <30 ml/min nebo bilirubin >2násobek horní referenční hranice místní laboratoře.
9. HIV infekce a/nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C (aktivní hepatitida B definovaná pozitivitou HBs Ag, pozitivita anti HBs nebo pozitivita anti-HBC, aktivní hepatitida C definovaná pozitivní virovou zátěží).
10. Důkazy nebo anamnéza závažné krvácivé diatézy nebo koagulopatie nesouvisející s leukémií
11. Nekontrolovaná aktivní infekce
12. Souběžné malignity jiné než AML s odhadovanou délkou života méně než dva roky
13. Známá přecitlivělost na inhibitory PARP
14. Izolovaná extramedulární manifestace AML
15. Pacienti < 100 dní po alogenní transplantaci kmenových buněk v době screeningu
16. Očekávaná neposlušnost pacienta