Immuntherapie mit natürlichen Killerzellen in Kombination mit PARP-Hemmung bei akuter myeloischer Leukämie (NAKIP-AML)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit bestätigter AML-Diagnose nach WHO-2016 (Arber, Orazi et al. 2016) (außer akute Promyelozytenleukämie) mit entweder de novo AML, AML nach vorangegangenem myelodysplastischem oder myeloproliferativem Syndrom (MDS/MPD) und therapieassoziierter AML (t-AML) nach vorangegangener zytotoxischer Therapie oder Bestrahlung sind förderfähig.

   A) Rezidivierte oder refraktäre AML mit weniger als 20 % Knochenmarkblasten und weniger als 20 % Blasten im peripheren Blut.

   B) Ansteigende MRD-Spiegel (> 3-fach), nachgewiesen entweder durch Molekulargenetik oder Durchflusszytometrie bei Patienten, die sich noch in hämatologischer Remission befinden.

2. Patienten, die mindestens eine AML-Therapielinie erhalten haben. Dies ist definiert als entweder eine Stammzelltransplantation oder eine intensive AML-Therapie oder eine palliative AML-Therapie, die mindestens eines der folgenden Arzneimittel enthält: Azacitidin, Decitabin, Cytarabin, Venetoclax oder einen FLT3-Inhibitor.
3. Absetzen einer vorherigen AML-Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung für mindestens 107 Tage für zytotoxische Wirkstoffe und ≥ 53 Halbwertszeiten für nicht zytotoxische / Prüfmedikamente vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
4. Alter ≥ 18 Jahre
5. ECOG ≤2

6. Schwangerschaft und Gebärfähigkeit:

   • Nicht schwangere und nicht stillende Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-ß-HCG-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml aufweisen. ("Frauen im gebärfähigen Alter" ist definiert als eine sexuell aktive reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder die zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte).
   • Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapie eine Schwangerschaft zu vermeiden.
   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich während des Studiums und mindestens 6 Monate (Frauen) nach Ende der Behandlung entweder zur weiteren Abstinenz von heterosexuellem Verkehr verpflichten oder mit hochwirksamen Methoden (gemäß Empfehlung des CTFG) zur Empfängnisverhütung beginnen.
   • Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom verwenden, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich bereit erklären, während der Studie und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung kein Kind zu zeugen.
7. Bereitschaft der Patienten, sich an die protokollspezifischen Anforderungen zu halten und die Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
8. Fähigkeit des Patienten, den Charakter und die individuellen Folgen einer klinischen Studie zu verstehen
9. Nach Erhalt mündlicher und schriftlicher Informationen über die Studie muss der Patient eine unterschriebene Einverständniserklärung abgeben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden.
10. Geeigneter Spender für NK-Zelltransplantation

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einem der folgenden Kriterien werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Akute Promyelozytenleukämie (AML M3)
2. AML, bei der weniger als 10 % der Blasten die Expression des CD34-Oberflächenmarkers exprimieren, wie im örtlichen Labor analysiert.
3. Bekannte Manifestation von AML im Zentralnervensystem

4. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3 oder 4
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % im Echokardiogramm ECHO)
   • Vorgeschichte von unkontrollierter Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
   • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
5. Schwangere oder stillende Frauen
6. Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
7. Organfunktionsstörungen (z. Leber, Niere, Lunge, Herz), was nach Meinung des behandelnden Arztes die Lebenserwartung auf weniger als drei Monate verkürzt.
8. Nierenversagen mit einer berechneten glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min oder Bilirubin > 2-fach der oberen Referenzgrenze des örtlichen Labors.
9. HIV-Infektion und/oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion (aktive Hepatitis B, definiert durch HBs-Ag-Positivität, Anti-HBs-Positivität oder Anti-HBC-Positivität, aktive Hepatitis C, definiert durch positive Viruslast).
10. Nachweis oder Anamnese einer schweren, nicht mit Leukämie assoziierten Blutungsdiathese oder Koagulopathie
11. Unkontrollierte aktive Infektion
12. Gleichzeitige bösartige Erkrankungen außer AML mit einer geschätzten Lebenserwartung von weniger als zwei Jahren
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen PARP-Hemmer
14. Isolierte extramedulläre Manifestation der AML
15. Patienten < 100 Tage nach allogener Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Screenings
16. Erwartete Nichteinhaltung des Patienten