Imunoterapia de células natural killer em combinação com inibição de PARP na leucemia mielóide aguda (NAKIP-AML)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico confirmado de LMA de acordo com a OMS-2016 (Arber, Orazi et al. 2016) (exceto leucemia promielocítica aguda) com LMA de novo, LMA após síndrome mielodisplásica ou mieloproliferativa anterior (MDS/MPD) e LMA relacionada à terapia (t-AML) após terapia citotóxica anterior ou radiação são elegíveis.

   A) LMA recidivante ou refratária com menos de 20% de blastos na medula óssea e menos de 20% de blastos no sangue periférico.

   B) Aumento dos níveis de MRD (> 3 vezes) detectado por genética molecular ou citometria de fluxo em pacientes ainda em remissão hematológica.

2. Pacientes que receberam pelo menos uma linha de terapia AML. Isso é definido como transplante de células-tronco ou terapia intensiva de LMA ou terapia paliativa de LMA contendo pelo menos um dos seguintes medicamentos Azacitidina, Decitabina, Citarabina, Venetoclax ou um inibidor de FLT3.
3. Descontinuação do tratamento anterior com LMA antes do início do tratamento do estudo por pelo menos 107 dias para agentes citotóxicos e ≥ 53 meias-vidas para tratamento não citotóxico/medicamento experimental antes da primeira dose dos medicamentos em estudo.
4. Idade ≥ 18 anos
5. ECOG ≤2

6. Gravidez e potencial para engravidar:

   • As mulheres não grávidas e não lactantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de ß-HCG sérico ou urinário negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL nas 72 horas anteriores ao registro. ("Mulheres com potencial para engravidar" é definida como uma mulher madura sexualmente ativa que não foi submetida a uma histerectomia ou que teve menstruação em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).
   • Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em evitar engravidar durante o tratamento.
   • As mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar métodos altamente eficazes (referindo-se à recomendação do CTFG) de controle de natalidade durante o estudo e pelo menos 6 meses (mulheres), após o término do tratamento.
   • Os homens devem usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar, mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida e devem concordar em evitar ter filhos durante o estudo e até 6 meses após o término do tratamento.
7. Vontade dos pacientes em aderir aos requisitos específicos do protocolo e capacidade de dar consentimento informado por escrito
8. Capacidade do paciente de entender o caráter e as consequências individuais do estudo clínico
9. Após o recebimento de informações verbais e escritas sobre o estudo, o paciente deve fornecer consentimento informado assinado antes que qualquer atividade relacionada ao estudo seja realizada.
10. Doador adequado para transplante de células NK

Critério de exclusão:

Os pacientes que apresentarem qualquer um dos seguintes critérios não serão incluídos no estudo:

1. Leucemia promielocítica aguda (LMA M3)
2. AML em que menos de 10% dos blastos expressam a expressão do marcador de superfície CD34 conforme analisado no laboratório local.
3. Manifestação conhecida do sistema nervoso central de LMA

4. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer uma das seguintes:

   • Insuficiência cardíaca NYHA classe 3 ou 4
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40% por ecocardiograma ECO)
   • História de angina pectoris não controlada ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à triagem
   • História de bloqueio cardíaco de segundo (Mobitz II) ou terceiro grau ou quaisquer arritmias cardíacas que requeiram terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
5. Mulheres grávidas ou amamentando
6. Função renal cronicamente prejudicada (depuração de creatinina < 30 ml / min)
7. Disfunção orgânica (ex. fígado, rim, pulmão, coração) que, na opinião do médico assistente, diminui a expectativa de vida para menos de três meses.
8. Insuficiência renal com taxa de filtração glomerular calculada <30 ml/min ou bilirrubina >2 vezes o limite superior de referência do laboratório local.
9. Infecção por HIV e/ou infecção por hepatite B ou C ativa (hepatite B ativa definida por positividade para HBs Ag, positividade para anti-HBs ou positividade para anti-HBC, hepatite C ativa definida por carga viral positiva).
10. Evidência ou história de diátese hemorrágica grave não associada a leucemia ou coagulopatia
11. Infecção ativa descontrolada
12. Malignidades concomitantes, exceto LMA, com uma expectativa de vida estimada de menos de dois anos
13. Hipersensibilidade conhecida aos inibidores de PARP
14. Manifestação extramedular isolada de LMA
15. Pacientes < 100 dias após o transplante alogênico de células-tronco no momento da triagem
16. Não adesão esperada do paciente