小腸の腸壁に対するテノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF) およびテノホビル アラフェナミド (TAF) の効果 (TENENTOX)

インテグラーゼ阻害剤 (INSTI) とテノホビル アラフェナミド (TAF) は、HIV と共に生きる人々 (PLWH) を対象としたいくつかのランダム化研究で、体重増加の増加と関連しています。 これらの研究のほとんどで、対照群はテノホビル ジソプロキシル (TDF) を投与されており、体重変化の違いが INSTI/TAF の体重増加効果によるものなのか、TDF の体重減少効果によるものなのかという疑問が生じます。

摂取されると、TDF は、pH が 3 を超えると、腸のエステラーゼによる化学的および酵素的加水分解を受けやすくなります。 したがって、脂質、脂溶性ビタミン、葉酸、カルシウム、リン酸塩、鉄、およびその他の微量栄養素のかなりの割合の吸収部位でもある近位小腸から無傷のプロドラッグとして吸収されるまでの時間枠が狭い.

TDF は、エステル基が切断されて遊離ホスホネート テノホビル (TFV) になる 2 段階の過程で、腸細胞内で代謝されます。 TDF もモノエステル中間体も全身循環では検出されず、全身循環前の代謝が完了していることを示しています。 腸細胞内の遊離 TFV の影響は不明ですが、TFV は腎尿細管細胞で細胞毒性を示します。

TAF は TDF よりも酵素加水分解に対して耐性があります。 摂取されたプロドラッグの量が少なく、PK 研究に基づいているため、TAF の摂取により、腸細胞内の TFV の細胞内濃度が TDF よりもはるかに低くなることが示唆されています。

TDF のこれらの臨床効果の背後にあるメカニズムは知られていません。 研究者らは、これらの影響は、腸細胞内の遊離TFVの細胞内蓄積によって引き起こされる近位小腸の吸収機能の低下によって媒介されるという仮説を立てています。

これは、少なくとも過去 6 か月間、TDF (n=12) または TAF (n=12) のいずれかを含む安定した抗レトロウイルス療法を受けている 24 人の成人 PLW を含む横断研究です。 すべての参加者は、近位および遠位十二指腸からの生検を伴う胃十二指腸鏡検査を受けます。 近位の小腸から吸収された栄養素の血中濃度と関連物質、および腸の損傷と機能の循環マーカーが測定されます。

主な目的は、TDF または TAF のいずれかを受けた PLWH の十二指腸生検におけるミトコンドリア研究を含む病理所見を比較することです。 二次的な目的は、近位十二指腸から吸収される選択された栄養素の吸収、および腸の損傷と機能および微生物叢の循環マーカーに対する TDF と TAF の効果を比較することです。