Het effect Tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) en Tenofovir Alafenamide (TAF) op de darmwand van de dunne darm (TENENTOX)
Het effect van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) versus tenofoviralafenamide (TAF) op de proximale dunne darm - een potentieel mechanisme om tegengestelde effecten op het lichaamsgewicht te verklaren
Verschillende onderzoeken onder mensen met hiv (PLWH) hebben meer gewichtstoename aangetoond met tenofoviralafenamide (TAF) dan met tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF). Dit verschil kan het gevolg zijn van het gewichtsverhogende effect van TAF en/of het gewichtsverlagende effect van TDF.
Wanneer TDF wordt ingenomen, wordt het geabsorbeerd in het begin van de dunne darm. TDF wordt verwerkt tot vrij tenofovir (TFV) in de enterocyten, terwijl TAF dat niet is. Het effect van TFV op enterocyten is niet bekend, maar in tubulaire niercellen lijkt TFV de mitochondriën te beschadigen en dat lijkt te leiden tot TDF-geassocieerde niertoxiciteit.
In de huidige cross-sectionele studie veronderstellen de onderzoekers dat TDF maar niet TAF schade veroorzaakt in de darmwand van de dunne darm en dat dit kan leiden tot een slechtere opname van voedingsstoffen en tegengestelde effecten op het lichaamsgewicht.
Twaalf stabiele PLWH die gedurende ten minste de afgelopen 6 maanden met TDF zijn behandeld en 12 PLWH die gedurende ten minste de afgelopen 6 maanden op dezelfde manier met TAF zijn behandeld, zullen worden aangeworven. De deelnemers krijgen een gastroscopie met biopten uit de dunne darm. Deze biopsieën zullen worden onderzocht op mitochondriale schade en andere mogelijke pathologische bevindingen. Daarnaast zullen bloedconcentraties van verschillende voedingsstoffen die worden geabsorbeerd uit hetzelfde deel van de dunne darm als TDF en bloedconcentraties van enkele markers van darmbeschadiging worden gemeten.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Integrase-remmers (INSTI) en tenofoviralafenamide (TAF) zijn in verschillende gerandomiseerde onderzoeken in verband gebracht met toegenomen gewichtstoename onder mensen met hiv (PLWH). In de meeste van deze onderzoeken kreeg de controlegroep tenofovirdisoproxil (TDF), wat de vraag doet rijzen of het verschil in gewichtsverandering het gevolg is van het gewichtsverhogende effect van INSTI/TAF of het gewichtsverlagende effect van TDF.
Bij inname is TDF vatbaar voor chemische en enzymatische hydrolyse door intestinale esterasen zodra de pH boven de 3 stijgt. Daarom heeft het een smal tijdvenster om te worden geabsorbeerd als een intacte prodrug uit de proximale dunne darm, ook de plaats van absorptie van een aanzienlijk deel van lipiden, in vet oplosbare vitamines, folaten, calcium, fosfaat, ijzer en andere micronutriënten.
TDF wordt gemetaboliseerd in enterocyten in een tweestapsproces van splitsing van de estergroep tot vrij fosfonaat tenofovir (TFV). Noch TDF, noch het monoester-tussenproduct worden gedetecteerd in de systemische circulatie, wat wijst op een volledig presystemisch metabolisme. De gevolgen van vrij TFV in enterocyten zijn niet bekend, maar TFV is cytotoxisch in niertubuli.
TAF is beter bestand dan TDF tegen enzymatische hydrolyse. Vanwege de kleinere hoeveelheid ingenomen prodrug en op basis van PK-onderzoeken, wordt gesuggereerd dat inname van TAF leidt tot een veel kleinere - of geen - intracellulaire concentratie van TFV in enterocyten dan die van TDF.
Mechanismen achter deze klinische effecten van TDF zijn niet bekend. De onderzoekers veronderstellen dat deze effecten worden gemedieerd door een verminderde absorptiefunctie van de proximale dunne darm veroorzaakt door intracellulaire accumulatie van vrij TFV in enterocyten, een parallel mechanisme aan TFV-geïnduceerde toxiciteit in proximale tubulaire cellen.
Dit is een cross-sectionele studie met 24 volwassen PLW op een stabiele antiretrovirale therapie die TDF (n=12) of TAF (n=12) bevat gedurende ten minste de afgelopen zes maanden. Alle deelnemers zullen een gastroduodenoscopie ondergaan met biopsieën van proximale en distale twaalfvingerige darm. Bloedconcentraties van voedingsstoffen die worden geabsorbeerd uit de proximale dunne darm en verwante stoffen zullen worden gemeten, evenals circulerende markers van darmbeschadiging en -functie.
Het primaire doel is om pathologische bevindingen te vergelijken, waaronder mitochondriale studies in duodenale biopsieën van PLWH die TDF of TAF ontvangen. De secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van de effecten van TDF versus TAF op de absorptie van geselecteerde voedingsstoffen die worden geabsorbeerd uit het proximale duodenum en circulerende markers van darmbeschadiging en -functie en microbiota.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Uusimaa
-
Helsinki, Uusimaa, Finland, 00290
- Infectious Disease Clinic, Helsinki University Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 18 jaar;
- HIV-positief op een stabiele ART inclusief TDF of TAF gedurende > 6 maanden
- HIV viral load < 200 kopieën gedurende ≥ 6 maanden.
Uitsluitingscriteria:
- Bekende of vermoede enteropathieën (coeliakie, inflammatoire darmziekte)
- Gebruik van een van de volgende producten in de afgelopen maand: calcium-, foliumzuur-, ijzer-, vitamine A-, B- en E-supplementen
- Zwangerschap.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Tenofovirdisoproxil TDF
Deelnemers die gedurende ten minste zes maanden TDF hebben gebruikt als onderdeel van hun stabiele antiretrovirale regime.
|
Gastroscopie om het effect van langdurige blootstelling aan TDF of TAF op enterocyten te evalueren
|
|
Actieve vergelijker: Tenofoviralafenamide (TAF)
Deelnemers die gedurende ten minste zes maanden TAF hebben gebruikt als onderdeel van hun stabiele antiretrovirale regime.
|
Gastroscopie om het effect van langdurige blootstelling aan TDF of TAF op enterocyten te evalueren
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Mitochondriale ademhalingsketenfunctie in situ
Tijdsspanne: Basislijn
|
Cytochroom C Oxidase / Succinate Dehydrogenase (COX/SDH) activiteitsanalyse van cryosecties
|
Basislijn
|
|
Histopathologie van duodenale biopsieën
Tijdsspanne: Basislijn
|
Gewijzigde Marsh-classificatie
|
Basislijn
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Nuchtere plasmalipidenconcentraties
Tijdsspanne: Basislijn
|
totaal-, LDL- en HDL-cholesterol en triglyceriden (alle waarden in mmol/L)
|
Basislijn
|
|
Nuchtere plasmacalciumconcentratie (fP-Ca-ion)
Tijdsspanne: Basislijn
|
mmol/L
|
Basislijn
|
|
Folaatconcentratie in nuchter serum (fS-folaat)
Tijdsspanne: Basislijn
|
nmol/l
|
Basislijn
|
|
Nuchtere plasma-ijzerconcentratie (fP-Fe)
Tijdsspanne: Basislijn
|
umol/l
|
Basislijn
|
|
Nuchtere serum-bètacaroteenconcentratie (fS-bèta-caroteen)
Tijdsspanne: Basislijn
|
nmol/l
|
Basislijn
|
|
Nuchtere thiamineconcentratie in het bloed (fB-B1vit)
Tijdsspanne: Basislijn
|
nmol/l
|
Basislijn
|
|
Nuchter serum intestinaal vetzuurbindend eiwit (fS-IFABP2)
Tijdsspanne: Basislijn
|
ng/ml
|
Basislijn
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jussi Sutinen, Helsinki University Hospital Infectious Disease Clinic
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 1/2022
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .