Wpływ fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF) i alafenamidu tenofowiru (TAF) na ścianę jelita cienkiego (TENENTOX)

Inhibitory integrazy (INSTI) i alafenamid tenofowiru (TAF) były związane ze zwiększonym przyrostem masy ciała w kilku randomizowanych badaniach wśród osób żyjących z HIV (PLWH). W większości tych badań grupa kontrolna otrzymywała dizoproksyl tenofowiru (TDF), co rodzi pytanie, czy różnica w zmianie masy ciała jest spowodowana zwiększeniem masy ciała przez INSTI/TAF, czy też efektem zmniejszenia masy ciała przez TDF.

Po spożyciu TDF jest podatny na chemiczną i enzymatyczną hydrolizę przez esterazy jelitowe, gdy pH wzrośnie powyżej 3. Dlatego ma wąskie okno czasowe do wchłonięcia jako nienaruszony prolek z bliższej części jelita cienkiego, a także miejsca wchłaniania znacznej części lipidów, witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, folianów, wapnia, fosforanów, żelaza i innych mikroelementów.

TDF jest metabolizowany w enterocytach w dwuetapowym procesie rozszczepiania grup estrowych do wolnego fosfonianu tenofowiru (TFV). Ani TDF, ani monoestrowy związek pośredni nie są wykrywane w krążeniu ogólnoustrojowym, co wskazuje na całkowity metabolizm przedukładowy. Konsekwencje wolnego TFV w enterocytach nie są znane, ale TFV jest cytotoksyczny w komórkach kanalików nerkowych.

TAF jest bardziej odporny niż TDF na hydrolizę enzymatyczną. Ze względu na mniejszą ilość przyjmowanego proleku i na podstawie badań farmakokinetycznych sugeruje się, że spożycie TAF prowadzi do znacznie mniejszego - jeśli w ogóle - stężenia wewnątrzkomórkowego TFV w enterocytach niż TDF.

Mechanizmy stojące za tymi klinicznymi efektami TDF nie są znane. Badacze stawiają hipotezę, że w efektach tych pośredniczy zmniejszona funkcja absorpcyjna bliższego odcinka jelita cienkiego spowodowana wewnątrzkomórkową akumulacją wolnego TFV w enterocytach, mechanizm równoległy do ​​toksyczności indukowanej przez TFV w proksymalnych komórkach kanalików.

Jest to badanie przekrojowe obejmujące 24 osoby dorosłe z PLW na stabilnej terapii przeciwretrowirusowej zawierającej TDF (n=12) lub TAF (n=12) przez co najmniej ostatnie sześć miesięcy. Wszyscy uczestnicy zostaną poddani gastroduodenoskopii z biopsjami proksymalnego i dystalnego odcinka dwunastnicy. Zmierzone zostaną stężenia we krwi składników odżywczych wchłoniętych z bliższej części jelita cienkiego i substancji pokrewnych, a także krążące markery uszkodzenia i funkcji jelit.

Głównym celem jest porównanie wyników patologii, w tym badań mitochondrialnych w biopsjach dwunastnicy PLWH otrzymujących TDF lub TAF. Celem drugorzędnym jest porównanie wpływu TDF i TAF na wchłanianie wybranych składników odżywczych wchłanianych z bliższej części dwunastnicy oraz krążących markerów uszkodzenia i funkcji jelit oraz mikroflory.