Die Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) und Tenofoviralafenamid (TAF) auf die Darmwand des Dünndarms (TENENTOX)

Integrase-Inhibitoren (INSTI) und Tenofoviralafenamid (TAF) wurden in mehreren randomisierten Studien bei Menschen mit HIV (PLWH) mit einer erhöhten Gewichtszunahme in Verbindung gebracht. In den meisten dieser Studien erhielt die Kontrollgruppe Tenofovirdisoproxil (TDF), was die Frage aufwirft, ob der Unterschied in der Gewichtsveränderung auf der gewichtssteigernden Wirkung von INSTI/TAF oder der gewichtsmindernden Wirkung von TDF beruht.

Bei Einnahme neigt TDF zur chemischen und enzymatischen Hydrolyse durch intestinale Esterasen, sobald der pH-Wert über 3 steigt. Daher hat es ein enges Zeitfenster, um als intaktes Prodrug aus dem proximalen Dünndarm absorbiert zu werden, der auch der Ort der Absorption eines beträchtlichen Anteils an Lipiden, fettlöslichen Vitaminen, Folaten, Calcium, Phosphat, Eisen und anderen Mikronährstoffen ist.

TDF wird in Enterozyten in einem zweistufigen Prozess der Estergruppenspaltung zu freiem Phosphonat Tenofovir (TFV) metabolisiert. Weder TDF noch das Monoester-Zwischenprodukt werden im systemischen Kreislauf nachgewiesen, was auf einen vollständigen präsystemischen Metabolismus hinweist. Die Folgen von freiem TFV in Enterozyten sind nicht bekannt, aber TFV ist in renalen Tubuluszellen zytotoxisch.

TAF ist gegenüber enzymatischer Hydrolyse widerstandsfähiger als TDF. Aufgrund der geringeren Menge an aufgenommenem Prodrug und basierend auf PK-Studien wird vermutet, dass die Einnahme von TAF zu einer viel geringeren – wenn überhaupt – intrazellulären Konzentration von TFV in Enterozyten führt als die von TDF.

Die Mechanismen hinter diesen klinischen Wirkungen von TDF sind nicht bekannt. Die Forscher nehmen an, dass diese Wirkungen durch eine verringerte Absorptionsfunktion des proximalen Dünndarms vermittelt werden, die durch intrazelluläre Akkumulation von freiem TFV in Enterozyten verursacht wird, ein paralleler Mechanismus zur TFV-induzierten Toxizität in proximalen tubulären Zellen.

Dies ist eine Querschnittsstudie mit 24 erwachsenen Menschen mit HIV unter stabiler antiretroviraler Therapie mit entweder TDF (n=12) oder TAF (n=12) für mindestens die letzten sechs Monate. Alle Teilnehmer erhalten eine Gastroduodenoskopie mit Biopsien aus dem proximalen und distalen Zwölffingerdarm. Blutkonzentrationen von Nährstoffen, die aus dem proximalen Dünndarm aufgenommen werden, und verwandten Substanzen werden gemessen, ebenso wie zirkulierende Marker für Darmschäden und -funktion.

Das primäre Ziel ist der Vergleich pathologischer Befunde einschließlich mitochondrialer Studien in Zwölffingerdarmbiopsien von Menschen mit HIV, die entweder TDF oder TAF erhielten. Die sekundären Ziele sind der Vergleich der Auswirkungen von TDF gegenüber TAF auf die Absorption ausgewählter Nährstoffe, die aus dem proximalen Zwölffingerdarm aufgenommen werden, und zirkulierenden Markern für Darmschäden und -funktion und Mikrobiota.