Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (TDF) ja tenofoviirialafenamidin (TAF) vaikutus ohutsuolen seinämään (TENENTOX)
Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (TDF) ja tenofoviirialafenamidin (TAF) vaikutus proksimaaliseen ohutsuoleen – mahdollinen mekanismi, joka selittää vastakkaiset vaikutukset kehon painoon
Useat tutkimukset HIV:tä (PLWH) sairastavilla ihmisillä ovat osoittaneet enemmän painonnousua tenofoviirialafenamidilla (TAF) kuin tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (TDF). Tämä ero voi johtua TAF:n painoa lisäävästä vaikutuksesta ja/tai TDF:n painoa alentavasta vaikutuksesta.
Kun TDF on nielty, se imeytyy ohutsuolen alussa. TDF prosessoidaan vapaaksi tenofoviiriksi (TFV) enterosyyteissä, kun taas TAF ei. TFV:n vaikutusta enterosyytteihin ei tunneta, mutta munuaisten tubulussoluissa TFV näyttää vahingoittavan mitokondrioita ja tämä näyttää johtavan TDF:ään liittyvään munuaistoksisuuteen.
Tässä poikkileikkaustutkimuksessa tutkijat olettavat, että TDF, mutta ei TAF, aiheuttaa vaurioita ohutsuolen seinämässä, mikä voi johtaa ravinteiden huonompaan imeytymiseen ja vastakkaisiin vaikutuksiin kehon painoon.
Rekrytoidaan 12 vakaata PLWH:ta, joita on hoidettu TDF:llä vähintään 6 kuukauden ajan, ja 12 PLWH:tä, joita on hoidettu vastaavalla tavalla TAF:lla vähintään viimeisen 6 kuukauden ajan. Osallistujille tehdään gastroskopia ohutsuolesta otettujen biopsioiden avulla. Näistä biopsioista tutkitaan mitokondriovaurioita ja muita mahdollisia patologisia löydöksiä. Lisäksi mitataan useiden ravintoaineiden pitoisuudet, jotka imeytyvät samasta ohutsuolen osasta kuin TDF, sekä joidenkin suoliston vaurioiden merkkiaineiden pitoisuudet veressä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Integraasi-inhibiittorit (INSTI) ja tenofoviirialafenamidi (TAF) on liitetty lisääntyneeseen painonnousuun useissa satunnaistetuissa tutkimuksissa HIV:tä (PLWH) sairastavien ihmisten keskuudessa. Useimmissa näistä tutkimuksista kontrolliryhmä sai tenofoviiridisoproksiilia (TDF), mikä herättää kysymyksen, johtuuko ero painonmuutoksessa INSTI/TAF:n painoa lisäävästä vaikutuksesta vai TDF:n painoa alentavasta vaikutuksesta.
Nieltynä TDF on altis suolen esteraasien kemialliselle ja entsymaattiselle hydrolyysille, kun pH nousee yli 3:n. Siksi sillä on kapea aikaikkuna imeytyä ehjänä aihiolääkkeenä proksimaalisesta ohutsuolesta, myös lipidien, rasvaliukoisten vitamiinien, folaattien, kalsiumin, fosfaatin, raudan ja muiden hivenravinteiden huomattavan osan imeytymispaikasta.
TDF metaboloituu enterosyyteissä kaksivaiheisessa prosessissa, jossa esteriryhmä pilkkoutuu vapaaksi fosfonaattitenofoviiriksi (TFV). TDF:tä tai monoesterivälituotetta ei havaita systeemisessä verenkierrossa, mikä viittaa täydelliseen presysteemiseen metaboliaan. Vapaan TFV:n seurauksia enterosyyteissä ei tunneta, mutta TFV on sytotoksinen munuaistiehyissä.
TAF vastustaa entsymaattista hydrolyysiä paremmin kuin TDF. Johtuen pienemmästä nautitun aihiolääkemäärästä ja PK-tutkimuksiin perustuen, on ehdotettu, että TAF:n nauttiminen johtaa paljon pienempään - jos ollenkaan - TFV:n solunsisäiseen pitoisuuteen enterosyyteissä kuin TDF:n.
Näiden TDF:n kliinisten vaikutusten takana olevia mekanismeja ei tunneta. Tutkijat olettavat, että nämä vaikutukset välittyvät proksimaalisen ohutsuolen vähentyneestä absorptiotoiminnasta, joka johtuu vapaan TFV:n solunsisäisestä kertymisestä enterosyytteihin, mikä on rinnakkainen mekanismi TFV:n aiheuttaman toksisuuden kanssa proksimaalisissa tubulussoluissa.
Tämä on poikkileikkaustutkimus, johon osallistui 24 aikuista PLW-potilasta, jotka saivat stabiilia antiretroviraalista hoitoa, joka sisälsi joko TDF:ää (n=12) tai TAF:a (n=12) vähintään viimeisen kuuden kuukauden ajan. Kaikille osallistujille tehdään gastroduodenoskopia ja biopsiat proksimaalisesta ja distaalisesta pohjukaissuolesta. Veressä mitataan proksimaalisesta ohutsuolesta imeytyneiden ravintoaineiden ja vastaavien aineiden pitoisuudet sekä verenkierrossa olevat suolen vaurioiden ja toiminnan merkkiaineet.
Ensisijaisena tavoitteena on verrata patologisia löydöksiä, mukaan lukien mitokondriotutkimukset pohjukaissuolen biopsioissa TDF- tai TAF-potilailla. Toissijaisena tavoitteena on verrata TDF:n ja TAF:n vaikutuksia valittujen pohjukaissuolesta imeytyneiden ravinteiden imeytymiseen sekä suoliston vaurioiden ja toiminnan sekä mikrobiston verenkierrossa oleviin merkkiaineisiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Uusimaa
-
Helsinki, Uusimaa, Suomi, 00290
- Infectious Disease Clinic, Helsinki University Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta;
- HIV-positiivinen stabiililla ART:lla, mukaan lukien joko TDF tai TAF > 6 kuukauden ajan
- HIV-viruskuorma < 200 kopiota ≥ 6 kuukauden ajan.
Poissulkemiskriteerit:
- Tunnetut tai epäillyt enteropatiat (keliakia, tulehduksellinen suolistosairaus)
- Minkä tahansa seuraavista käyttö edellisen kuukauden aikana: kalsium, foolihappo, rauta, A-, B-, E-vitamiinilisät
- Raskaus.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tenofoviiridisoproksiili TDF
Osallistujat, jotka ovat käyttäneet TDF:ää osana vakaata antiretroviraalista hoito-ohjelmaa vähintään kuuden viimeisen kuukauden ajan.
|
Gastroskopia arvioimaan pitkäaikaisen TDF- tai TAF-altistuksen vaikutusta enterosyytteihin
|
|
Active Comparator: Tenofoviirialafenamidi (TAF)
Osallistujat, jotka ovat käyttäneet TAF:ää osana vakaata antiretroviraalista hoito-ohjelmaa vähintään kuuden viime kuukauden ajan.
|
Gastroskopia arvioimaan pitkäaikaisen TDF- tai TAF-altistuksen vaikutusta enterosyytteihin
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mitokondrioiden hengitysketjun toiminta in situ
Aikaikkuna: Perustaso
|
Sytokromi C -oksidaasin / sukkinaattidehydrogenaasin (COX/SDH) aktiivisuusanalyysi kryosektioista
|
Perustaso
|
|
Pohjukaissuolen biopsioiden histopatologia
Aikaikkuna: Perustaso
|
Muokattu suoluokitus
|
Perustaso
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman lipidipitoisuudet paastotilassa
Aikaikkuna: Perustaso
|
kokonais-, LDL- ja HDL-kolesteroli ja triglyseridit (kaikki arvot mmol/l)
|
Perustaso
|
|
Paastoplasman kalsiumpitoisuus (fP-Ca-ioni)
Aikaikkuna: Perustaso
|
mmol/l
|
Perustaso
|
|
Seerumin folaattipitoisuus paastossa (fS-folaatti)
Aikaikkuna: Perustaso
|
nmol/l
|
Perustaso
|
|
Plasman paaston rautapitoisuus (fP-Fe)
Aikaikkuna: Perustaso
|
umol/l
|
Perustaso
|
|
Seerumin beetakaroteenipitoisuus paastossa (fS-beetakaroteeni)
Aikaikkuna: Perustaso
|
nmol/l
|
Perustaso
|
|
Paastoveren tiamiinipitoisuus (fB-B1vit)
Aikaikkuna: Perustaso
|
nmol/l
|
Perustaso
|
|
Paaston seerumin suoliston rasvahappoja sitova proteiini (fS-IFABP2)
Aikaikkuna: Perustaso
|
ng/ml
|
Perustaso
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jussi Sutinen, Helsinki University Hospital Infectious Disease Clinic
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 1/2022
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .