El efecto de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF) en la pared intestinal del intestino delgado (TENENTOX)

Los inhibidores de la integrasa (INSTI) y el tenofovir alafenamida (TAF) se han asociado con un mayor aumento de peso en varios estudios aleatorios entre personas que viven con el VIH (PLWH). En la mayoría de estos estudios, el grupo de control recibió tenofovir disoproxil (TDF), lo que plantea la cuestión de si la diferencia en el cambio de peso se debe al efecto de aumento de peso de INSTI/TAF o al efecto de disminución de peso de TDF.

Cuando se ingiere, el TDF es propenso a la hidrólisis química y enzimática por las esterasas intestinales una vez que el pH sube por encima de 3. Por lo tanto, tiene una ventana de tiempo estrecha para ser absorbida como un profármaco intacto del intestino delgado proximal, también el sitio de absorción de una proporción considerable de lípidos, vitaminas liposolubles, folatos, calcio, fosfato, hierro y otros micronutrientes.

El TDF se metaboliza dentro de los enterocitos en un proceso de dos pasos de escisión del grupo éster en fosfonato libre de tenofovir (TFV). Ni el TDF ni el monoéster intermedio se detectan en la circulación sistémica, lo que indica un metabolismo presistémico completo. Se desconocen las consecuencias del TFV libre dentro de los enterocitos, pero el TFV es citotóxico en las células tubulares renales.

TAF es más resistente que TDF a la hidrólisis enzimática. Debido a la menor cantidad de profármaco ingerido y en base a los estudios de farmacocinética, se sugiere que la ingestión de TAF conduce a una concentración intracelular de TFV dentro de los enterocitos mucho menor, si es que la hay, que la de TDF.

Se desconocen los mecanismos detrás de estos efectos clínicos del TDF. Los investigadores plantean la hipótesis de que estos efectos están mediados por la función de absorción reducida del intestino delgado proximal causada por la acumulación intracelular de TFV libre dentro de los enterocitos, un mecanismo paralelo a la toxicidad inducida por TFV en las células tubulares proximales.

Este es un estudio transversal que comprende 24 PLW adultos en terapia antirretroviral estable que contiene TDF (n=12) o TAF (n=12) durante al menos los últimos seis meses. A todos los participantes se les realizará una gastroduodenoscopia con biopsias del duodeno proximal y distal. Se medirán las concentraciones en sangre de los nutrientes absorbidos del intestino delgado proximal y sustancias relacionadas, así como los marcadores circulantes del daño y la función intestinal.

El objetivo principal es comparar los hallazgos patológicos, incluidos los estudios mitocondriales en biopsias duodenales de PLWH que reciben TDF o TAF. Los objetivos secundarios son comparar los efectos de TDF versus TAF en la absorción de nutrientes seleccionados absorbidos del duodeno proximal y marcadores circulantes de daño y función intestinal y microbiota.