Влияние тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) и тенофовира алафенамида (TAF) на стенку тонкой кишки (TENENTOX)

Ингибиторы интегразы (INSTI) и тенофовир алафенамид (TAF) были связаны с увеличением веса в нескольких рандомизированных исследованиях среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ). В большинстве этих исследований контрольная группа получала тенофовир дизопроксил (TDF), что поднимает вопрос, связана ли разница в изменении веса с эффектом увеличения веса INSTI/TAF или эффектом снижения веса TDF.

При приеме внутрь TDF подвержен химическому и ферментативному гидролизу кишечными эстеразами, как только pH поднимается выше 3. Следовательно, он имеет узкое временное окно для всасывания в виде интактного пролекарства в проксимальном отделе тонкой кишки, а также в месте всасывания значительной части липидов, жирорастворимых витаминов, фолатов, кальция, фосфатов, железа и других микроэлементов.

TDF метаболизируется в энтероцитах в ходе двухстадийного процесса расщепления сложноэфирной группы до свободного фосфоната тенофовира (TFV). Ни TDF, ни промежуточный моноэфир не обнаруживаются в системном кровотоке, что указывает на полный пресистемный метаболизм. Последствия свободного TFV в энтероцитах неизвестны, но TFV цитотоксичен в клетках почечных канальцев.

TAF более устойчив к ферментативному гидролизу, чем TDF. Из-за меньшего количества принимаемого внутрь пролекарства и на основании фармакокинетических исследований предполагается, что прием TAF приводит к гораздо меньшей внутриклеточной концентрации TFV в энтероцитах, если таковая имеется, по сравнению с TDF.

Механизмы этих клинических эффектов TDF неизвестны. Исследователи предполагают, что эти эффекты опосредованы сниженной абсорбционной функцией проксимальных отделов тонкой кишки, вызванной внутриклеточным накоплением свободного TFV в энтероцитах, механизм, аналогичный индуцированной TFV токсичности в клетках проксимальных канальцев.

Это перекрестное исследование, включающее 24 взрослых ЛЖ, получающих стабильную антиретровирусную терапию, содержащую либо TDF (n=12), либо TAF (n=12) в течение как минимум последних шести месяцев. Всем участникам будет проведена гастродуоденоскопия с биопсией проксимального и дистального отделов двенадцатиперстной кишки. Будут измеряться концентрации в крови питательных веществ, абсорбированных из проксимального отдела тонкой кишки, и связанных с ними веществ, а также циркулирующие маркеры повреждения и функции кишечника.

Основная цель состоит в том, чтобы сравнить данные патологии, включая исследования митохондрий в биоптатах двенадцатиперстной кишки ЛЖВ, получающих либо TDF, либо TAF. Второстепенными целями являются сравнение эффектов TDF и TAF на абсорбцию выбранных питательных веществ, поглощаемых из проксимального отдела двенадцатиперстной кишки, и циркулирующих маркеров повреждения и функции кишечника и микробиоты.