Effekten av tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) och tenofoviralafenamid (TAF) på tunntarmens tarmvägg (TENENTOX)

Integrashämmare (INSTI) och tenofoviralafenamid (TAF) har associerats med ökad viktökning i flera randomiserade studier bland personer som lever med HIV (PLWH). I de flesta av dessa studier fick kontrollgruppen tenofovirdisoproxil (TDF) vilket väcker frågan om skillnaden i viktförändring beror på viktökande effekt av INSTI/TAF eller viktminskningseffekt av TDF.

Vid intag är TDF benäget att kemisk och enzymatisk hydrolys av intestinala esteraser när pH stiger över 3. Därför har det ett snävt tidsfönster för att absorberas som en intakt prodrug från den proximala tunntarmen, även platsen för absorption av en betydande andel lipider, lipidlösliga vitaminer, folater, kalcium, fosfat, järn och andra mikronäringsämnen.

TDF metaboliseras i enterocyter i en tvåstegsprocess för klyvning av estergrupper till fritt fosfonat tenofovir (TFV). Varken TDF eller monoestermellanprodukten detekteras i systemisk cirkulation, vilket indikerar fullständig presystemisk metabolism. Konsekvenserna av fritt TFV i enterocyter är inte kända, men TFV är cytotoxiskt i njurtubulära celler.

TAF är mer resistent än TDF mot enzymatisk hydrolys. På grund av den mindre mängden intagen prodrug och baserat på farmakokinetiska studier, föreslås det att intag av TAF leder till mycket mindre - om någon - intracellulär koncentration av TFV i enterocyter än den för TDF.

Mekanismerna bakom dessa kliniska effekter av TDF är inte kända. Utredarna antar att dessa effekter förmedlas av minskad absorptiv funktion av den proximala tunntarmen orsakad av intracellulär ackumulering av fritt TFV i enterocyter, en parallell mekanism till TFV-inducerad toxicitet i proximala tubulära celler.

Detta är en tvärsnittsstudie som omfattar 24 vuxna PLW på stabil antiretroviral terapi innehållande antingen TDF (n=12) eller TAF (n=12) under minst de senaste sex månaderna. Alla deltagare kommer att göra en gastroduodenoskopi med biopsier från proximala och distala duodenum. Blodkoncentrationer av näringsämnen som absorberas från den proximala tunntarmen och relaterade ämnen kommer att mätas, liksom cirkulerande markörer för tarmskador och funktion.

Det primära målet är att jämföra patologiska fynd inklusive mitokondriella studier i duodenala biopsier av PLWH som får antingen TDF eller TAF. De sekundära målen är att jämföra effekterna av TDF kontra TAF på absorption av utvalda näringsämnen som absorberas från proximala tolvfingertarmen och cirkulerande markörer för tarmskador och funktion och mikrobiota.