L'effet du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) et du ténofovir alafénamide (TAF) sur la paroi intestinale de l'intestin grêle (TENENTOX)

Les inhibiteurs de l'intégrase (INSTI) et le ténofovir alafénamide (TAF) ont été associés à une augmentation de la prise de poids dans plusieurs études randomisées chez des personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Dans la plupart de ces études, le groupe témoin a reçu du ténofovir disoproxil (TDF), ce qui soulève la question de savoir si la différence de changement de poids est due à l'effet d'augmentation de poids d'INSTI/TAF ou à l'effet de diminution de poids du TDF.

Lorsqu'il est ingéré, le TDF est sujet à l'hydrolyse chimique et enzymatique par les estérases intestinales une fois que le pH dépasse 3. Par conséquent, il a une fenêtre de temps étroite pour être absorbé en tant que promédicament intact de l'intestin grêle proximal, également le site d'absorption d'une proportion considérable de lipides, de vitamines liposolubles, de folates, de calcium, de phosphate, de fer et d'autres micronutriments.

Le TDF est métabolisé dans les entérocytes au cours d'un processus en deux étapes de clivage du groupe ester en ténofovir phosphonate libre (TFV). Ni le TDF ni l'intermédiaire monoester ne sont détectés dans la circulation systémique, indiquant un métabolisme présystémique complet. Les conséquences du TFV libre dans les entérocytes ne sont pas connues, mais le TFV est cytotoxique dans les cellules tubulaires rénales.

Le TAF est plus résistant que le TDF à l'hydrolyse enzymatique. En raison de la plus petite quantité de promédicament ingéré et sur la base d'études pharmacocinétiques, il est suggéré que l'ingestion de TAF entraîne une concentration intracellulaire beaucoup plus faible - voire nulle - de TFV dans les entérocytes que celle de TDF.

Les mécanismes à l'origine de ces effets cliniques du TDF ne sont pas connus. Les chercheurs émettent l'hypothèse que ces effets sont médiés par une fonction d'absorption réduite de l'intestin grêle proximal causée par l'accumulation intracellulaire de TFV libre dans les entérocytes, un mécanisme parallèle à la toxicité induite par le TFV dans les cellules tubulaires proximales.

Il s'agit d'une étude transversale comprenant 24 PLW adultes sous traitement antirétroviral stable contenant soit du TDF (n = 12) soit du TAF (n = 12) pendant au moins les six derniers mois. Tous les participants subiront une gastroduodénoscopie avec des biopsies du duodénum proximal et distal. Les concentrations sanguines de nutriments absorbés par l'intestin grêle proximal et les substances apparentées seront mesurées, ainsi que les marqueurs circulants des dommages et de la fonction intestinale.

L'objectif principal est de comparer les résultats pathologiques, y compris les études mitochondriales dans les biopsies duodénales de PVVIH recevant soit du TDF, soit du TAF. Les objectifs secondaires sont de comparer les effets du TDF par rapport au TAF sur l'absorption de nutriments sélectionnés absorbés par le duodénum proximal et les marqueurs circulants des lésions et fonctions intestinales et du microbiote.