L'effetto di tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e tenofovir alafenamide (TAF) sulla parete dell'intestino tenue (TENENTOX)

Gli inibitori dell'integrasi (INSTI) e il tenofovir alafenamide (TAF) sono stati associati ad un aumento di peso in diversi studi randomizzati tra persone che vivono con l'HIV (PLWH). Nella maggior parte di questi studi, il gruppo di controllo ha ricevuto tenofovir disoproxil (TDF), il che solleva la questione se la differenza nella variazione di peso sia dovuta all'effetto di aumento del peso di INSTI/TAF o all'effetto di riduzione del peso di TDF.

Quando ingerito, il TDF è soggetto a idrolisi chimica ed enzimatica da parte delle esterasi intestinali una volta che il pH sale sopra 3. Pertanto, ha una finestra temporale ristretta per essere assorbito come profarmaco intatto dall'intestino tenue prossimale, anche il sito di assorbimento di una percentuale considerevole di lipidi, vitamine liposolubili, folati, calcio, fosfato, ferro e altri micronutrienti.

Il TDF viene metabolizzato all'interno degli enterociti in un processo in due fasi di scissione del gruppo estere in tenofovir fosfonato libero (TFV). Né TDF né l'intermedio monoestere vengono rilevati nella circolazione sistemica, indicando un metabolismo presistemico completo. Le conseguenze del TFV libero all'interno degli enterociti non sono note, ma il TFV è citotossico nelle cellule tubulari renali.

Il TAF è più resistente del TDF all'idrolisi enzimatica. A causa della minore quantità di profarmaco ingerito e sulla base di studi PK, si suggerisce che l'ingestione di TAF porti a una concentrazione intracellulare molto più piccola, se non nulla, di TFV all'interno degli enterociti rispetto a quella di TDF.

I meccanismi alla base di questi effetti clinici del TDF non sono noti. I ricercatori ipotizzano che questi effetti siano mediati dalla ridotta funzione di assorbimento dell'intestino tenue prossimale causata dall'accumulo intracellulare di TFV libero all'interno degli enterociti, un meccanismo parallelo alla tossicità indotta da TFV nelle cellule tubulari prossimali.

Questo è uno studio trasversale che comprende 24 PLW adulti in terapia antiretrovirale stabile contenente TDF (n=12) o TAF (n=12) per almeno gli ultimi sei mesi. Tutti i partecipanti avranno una gastroduodenoscopia con biopsie dal duodeno prossimale e distale. Verranno misurate le concentrazioni ematiche dei nutrienti assorbiti dall'intestino tenue prossimale e delle sostanze correlate, nonché i marcatori circolanti di danno e funzione intestinale.

L'obiettivo principale è confrontare i risultati della patologia, inclusi gli studi mitocondriali nelle biopsie duodenali di PLWH che ricevono TDF o TAF. Gli obiettivi secondari sono confrontare gli effetti di TDF rispetto a TAF sull'assorbimento di nutrienti selezionati assorbiti dal duodeno prossimale e marcatori circolanti di danno e funzione intestinale e microbiota.