O efeito fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) e tenofovir alafenamida (TAF) na parede intestinal do intestino delgado (TENENTOX)
O efeito do fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) versus tenofovir alafenamida (TAF) no intestino delgado proximal - um mecanismo potencial para explicar os efeitos opostos no peso corporal
Vários estudos entre pessoas vivendo com HIV (PLWH) mostraram maior ganho de peso com tenofovir alafenamida (TAF) do que com tenofovir disoproxil fumarato (TDF). Essa diferença pode ser devida ao efeito de aumento de peso do TAF e/ou efeito de diminuição do peso do TDF.
Quando o TDF é ingerido, ele é absorvido no início do intestino delgado. O TDF é processado em tenofovir livre (TFV) dentro dos enterócitos, enquanto o TAF não é. O efeito do TFV nos enterócitos não é conhecido, mas nas células tubulares renais o TFV parece danificar as mitocôndrias e isso parece levar à toxicidade renal associada ao TDF.
No presente estudo transversal, os investigadores levantam a hipótese de que o TDF, mas não o TAF, causa danos na parede intestinal do intestino delgado e isso pode levar a uma absorção mais pobre de nutrientes e efeitos opostos no peso corporal.
Doze PVHS estáveis que foram tratados com TDF por pelo menos 6 meses e 12 PVHIV que foram tratados de forma semelhante com TAF por pelo menos 6 meses serão recrutados. Os participantes farão uma gastroscopia feita com biópsias retiradas do intestino delgado. Essas biópsias serão examinadas quanto a danos mitocondriais e outros possíveis achados patológicos. Além disso, serão medidas as concentrações sanguíneas de vários nutrientes absorvidos da mesma parte do intestino delgado como TDF e as concentrações sanguíneas de alguns marcadores de danos intestinais.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os inibidores da integrase (INSTI) e o tenofovir alafenamida (TAF) foram associados ao aumento do ganho de peso em vários estudos randomizados entre pessoas vivendo com HIV (PLWH). Na maioria desses estudos, o grupo de controle recebeu tenofovir disoproxil (TDF), o que levanta a questão de saber se a diferença na mudança de peso se deve ao efeito de aumento de peso do INSTI/TAF ou ao efeito de diminuição do peso do TDF.
Quando ingerido, o TDF é propenso à hidrólise química e enzimática pelas esterases intestinais quando o pH sobe acima de 3. Portanto, tem uma janela de tempo estreita para ser absorvido como um pró-fármaco intacto no intestino delgado proximal, também o local de absorção de proporção considerável de lipídios, vitaminas lipossolúveis, folatos, cálcio, fosfato, ferro e outros micronutrientes.
O TDF é metabolizado dentro dos enterócitos em um processo de duas etapas de clivagem do grupo éster em fosfonato livre de tenofovir (TFV). Nem o TDF nem o intermediário monoéster são detectados na circulação sistêmica, indicando metabolismo pré-sistêmico completo. As consequências do TFV livre dentro dos enterócitos não são conhecidas, mas o TFV é citotóxico nas células tubulares renais.
O TAF é mais resistente que o TDF à hidrólise enzimática. Devido à menor quantidade de pró-droga ingerida e com base em estudos PK, sugere-se que a ingestão de TAF leva a uma concentração intracelular muito menor - se houver - de TFV dentro dos enterócitos do que a de TDF.
Os mecanismos por trás desses efeitos clínicos do TDF não são conhecidos. Os investigadores supõem que esses efeitos são mediados pela função de absorção reduzida do intestino delgado proximal causada pelo acúmulo intracelular de TFV livre dentro dos enterócitos, um mecanismo paralelo à toxicidade induzida pelo TFV nas células tubulares proximais.
Este é um estudo transversal envolvendo 24 PVHS adultas em terapia antirretroviral estável contendo TDF (n=12) ou TAF (n=12) há pelo menos seis meses. Todos os participantes terão uma gastroduodenoscopia com biópsias do duodeno proximal e distal. As concentrações sanguíneas de nutrientes absorvidos do intestino delgado proximal e substâncias relacionadas serão medidas, bem como marcadores circulantes de dano e função intestinal.
O objetivo principal é comparar os achados patológicos, incluindo estudos mitocondriais em biópsias duodenais de PVHIV recebendo TDF ou TAF. Os objetivos secundários são comparar os efeitos do TDF versus TAF na absorção de nutrientes selecionados absorvidos do duodeno proximal e marcadores circulantes de dano e função intestinal e microbiota.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Uusimaa
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Helsinki, Uusimaa, Finlândia, 00290
- Infectious Disease Clinic, Helsinki University Hospital
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos;
- HIV positivo em TARV estável incluindo TDF ou TAF por > 6 meses
- Carga viral do HIV < 200 cópias por ≥ 6 meses.
Critério de exclusão:
- Enteropatias conhecidas ou suspeitas (doença celíaca, doença inflamatória intestinal)
- Uso de qualquer um dos seguintes durante o mês anterior: suplementos de cálcio, ácido fólico, ferro, vitamina A, B, E
- Gravidez.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Tenofovir disoproxil TDF
Participantes que usaram TDF como parte de seu regime antirretroviral estável por pelo menos seis meses.
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Gastroscopia para avaliar o efeito da exposição prolongada de TDF ou TAF nos enterócitos
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Comparador Ativo: Tenofovir alafenamida (TAF)
Participantes que usaram TAF como parte de seu regime antirretroviral estável por pelo menos seis meses.
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Gastroscopia para avaliar o efeito da exposição prolongada de TDF ou TAF nos enterócitos
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Função da cadeia respiratória mitocondrial in situ
Prazo: Linha de base
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Análise da atividade da citocromo C Oxidase / Succinato Desidrogenase (COX/SDH) de criosecções
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Linha de base
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Histopatologia das biópsias duodenais
Prazo: Linha de base
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Classificação modificada do pântano
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Linha de base
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Concentrações de lipídios plasmáticos em jejum
Prazo: Linha de base
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colesterol total, LDL e HDL e triglicerídeos (todos os valores em mmol/L)
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Linha de base
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Concentração plasmática de cálcio em jejum (fP-Ca-ion)
Prazo: Linha de base
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mmol/l
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Linha de base
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Concentração sérica de folato em jejum (fS-folato)
Prazo: Linha de base
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nmol/l
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Linha de base
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Concentração plasmática de ferro em jejum (fP-Fe)
Prazo: Linha de base
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umol/l
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Linha de base
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Concentração sérica de beta-caroteno em jejum (fS-beta-caroteno)
Prazo: Linha de base
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nmol/l
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Linha de base
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Concentração de tiamina no sangue em jejum (fB-B1vit)
Prazo: Linha de base
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nmol/l
|
Linha de base
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Proteína de ligação a ácidos graxos intestinais séricos em jejum (fS-IFABP2)
Prazo: Linha de base
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ng/ml
|
Linha de base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jussi Sutinen, Helsinki University Hospital Infectious Disease Clinic
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 1/2022
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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