Effekten Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) og Tenofovir Alafenamide (TAF) på tynntarmens tarmvegg (TENENTOX)
Effekten av tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) versus tenofoviralafenamid (TAF) på proksimal tynntarm - en potensiell mekanisme for å forklare motsatte effekter på kroppsvekt
Flere studier blant personer som lever med HIV (PLWH) har vist mer vektøkning med tenofoviralafenamid (TAF) enn med tenofovirdisoproksilfumarat (TDF). Denne forskjellen kan skyldes vektøkende effekt av TAF og/eller vektreduserende effekt av TDF.
Når TDF er inntatt, blir det absorbert i begynnelsen av tynntarmen. TDF blir behandlet til fritt tenofovir (TFV) i enterocyttene, mens TAF ikke er det. Effekten av TFV på enterocytter er ikke kjent, men i tubulære nyreceller ser TFV ut til å skade mitokondrier og det ser ut til å føre til TDF-assosiert nyretoksisitet.
I denne tverrsnittsstudien antar etterforskerne at TDF, men ikke TAF, forårsaker skade i tynntarmens tarmvegg, og det kan føre til dårligere absorpsjon av næringsstoffer og motsatte effekter på kroppsvekten.
Tolv stabile PLWH som har vært behandlet med TDF i minst de siste 6 månedene og 12 PLWH som har vært behandlet med TAF tilsvarende i minst de siste 6 månedene vil bli rekruttert. Deltakerne vil få utført en gastroskopi med biopsier tatt fra tynntarmen. Disse biopsiene vil bli undersøkt for mitokondriell skade og andre potensielle patologiske funn. I tillegg vil blodkonsentrasjoner av flere næringsstoffer absorbert fra samme del av tynntarmen som TDF og blodkonsentrasjoner av noen markører for tarmskade måles.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Integrasehemmere (INSTI) og tenofoviralafenamid (TAF) har vært assosiert med økt vektøkning i flere randomiserte studier blant personer som lever med HIV (PLWH). I de fleste av disse studiene fikk kontrollgruppen tenofovirdisoproksil (TDF) som reiser spørsmålet om forskjellen i vektendring skyldes vektøkende effekt av INSTI/TAF eller vektreduserende effekt av TDF.
Ved inntak er TDF utsatt for kjemisk og enzymatisk hydrolyse av intestinale esteraser når pH stiger over 3. Derfor har det et smalt tidsvindu for å bli absorbert som et intakt prodrug fra den proksimale tynntarmen, også stedet for absorpsjon av betydelig andel lipider, lipidløselige vitaminer, folater, kalsium, fosfat, jern og andre mikronæringsstoffer.
TDF metaboliseres i enterocytter i en to-trinns prosess med estergruppespalting til fritt fosfonat tenofovir (TFV). Verken TDF eller monoester-mellomproduktet påvises i systemisk sirkulasjon, noe som indikerer fullstendig presystemisk metabolisme. Konsekvensene av fri TFV i enterocytter er ikke kjent, men TFV er cytotoksisk i renale tubulære celler.
TAF er mer motstandsdyktig enn TDF mot enzymatisk hydrolyse. På grunn av den mindre mengden inntatt prodrug og basert på PK-studier, antydes det at inntak av TAF fører til mye mindre - om noen - intracellulær konsentrasjon av TFV i enterocytter enn TDF.
Mekanismene bak disse kliniske effektene av TDF er ikke kjent. Etterforskerne antar at disse effektene er mediert av redusert absorptiv funksjon av den proksimale tynntarmen forårsaket av intracellulær akkumulering av fri TFV i enterocytter, en parallell mekanisme til TFV-indusert toksisitet i proksimale tubulære celler.
Dette er en tverrsnittsstudie som omfatter 24 voksne PLW på stabil antiretroviral terapi inneholdende enten TDF (n=12) eller TAF (n=12) i minst de siste seks månedene. Alle deltakere vil få en gastroduodenoskopi med biopsier fra proksimal og distal duodenum. Blodkonsentrasjoner av næringsstoffer absorbert fra den proksimale tynntarmen og relaterte stoffer vil bli målt, samt sirkulerende markører for tarmskade og funksjon.
Hovedmålet er å sammenligne patologiske funn, inkludert mitokondriestudier i duodenale biopsier av PLWH som mottar enten TDF eller TAF. De sekundære målene er å sammenligne effekten av TDF versus TAF på absorpsjon av utvalgte næringsstoffer absorbert fra proksimal duodenum og sirkulerende markører for tarmskade og funksjon og mikrobiota.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Uusimaa
-
Helsinki, Uusimaa, Finland, 00290
- Infectious Disease Clinic, Helsinki University Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 18 år;
- HIV-positiv på en stabil ART inkludert enten TDF eller TAF i > 6 måneder
- HIV-virusmengde < 200 kopier i ≥ 6 måneder.
Ekskluderingskriterier:
- Kjente eller mistenkte enteropatier (cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom)
- Bruk av noe av følgende i løpet av forrige måned: kalsium, folsyre, jern, vitamin A, B, E kosttilskudd
- Svangerskap.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Tenofovir disoproxil TDF
Deltakere som har brukt TDF som en del av sitt stabile antiretrovirale regime i minst de siste seks månedene.
|
Gastroskopi for å evaluere effekten av langtidseksponering av TDF eller TAF på enterocytter
|
|
Aktiv komparator: Tenofoviralafenamid (TAF)
Deltakere som har brukt TAF som en del av sitt stabile antiretrovirale regime i minst de siste seks månedene.
|
Gastroskopi for å evaluere effekten av langtidseksponering av TDF eller TAF på enterocytter
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mitokondriell respirasjonskjedefunksjon in situ
Tidsramme: Grunnlinje
|
Cytokrom C-oksidase / suksinatdehydrogenase (COX/SDH) aktivitetsanalyse fra kryosnitt
|
Grunnlinje
|
|
Histopatologi av duodenale biopsier
Tidsramme: Grunnlinje
|
Modifisert myrklassifisering
|
Grunnlinje
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fastende plasmalipidkonsentrasjoner
Tidsramme: Grunnlinje
|
totalt, LDL- og HDL-kolesterol og triglyserider (alle verdier i mmol/L)
|
Grunnlinje
|
|
Fastende plasmakalsiumkonsentrasjon (fP-Ca-ion)
Tidsramme: Grunnlinje
|
mmol/l
|
Grunnlinje
|
|
Fastende serumfolatkonsentrasjon (fS-folat)
Tidsramme: Grunnlinje
|
nmol/l
|
Grunnlinje
|
|
Fastende plasmajernkonsentrasjon (fP-Fe)
Tidsramme: Grunnlinje
|
umol/l
|
Grunnlinje
|
|
Fastende serum betakarotenkonsentrasjon (fS-beta karoten)
Tidsramme: Grunnlinje
|
nmol/l
|
Grunnlinje
|
|
Tiaminkonsentrasjon i fastende blod (fB-B1vit)
Tidsramme: Grunnlinje
|
nmol/l
|
Grunnlinje
|
|
Fastende serumfettsyrebindende protein i tarmen (fS-IFABP2)
Tidsramme: Grunnlinje
|
ng/ml
|
Grunnlinje
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jussi Sutinen, Helsinki University Hospital Infectious Disease Clinic
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 1/2022
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .