デンマークにおける cCPHD の発生率 - 国家観察研究 (IcCPHD)

1. バックグラウンド

   先天性複合下垂体ホルモン欠乏症 (cCPHD) は、遺伝的または出生前の要因によって引き起こされる、下垂体から分泌される複数のホルモンの部分的または完全な喪失として定義されます。 複合性下垂体ホルモン欠乏症 (CPHD) は、先天性および後天性の両方を含むより広い用語です。

   cCPHD の発生率と有病率は不明です。

   下垂体ホルモン欠乏症は、成長ホルモン (GH)、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、コルチコトロピン (ACTH)、プロラクチン、黄体形成ホルモン (LH)、および卵胞刺激ホルモン (FSH) を含む下垂体前葉で最も一般的に発生します。 ごくまれに、神経下垂体も影響を受け、バソプレシン欠乏症になります。

   cCPHD の症状と臨床的特徴は、ホルモン欠乏症の程度と重症度、臨床的発症年齢、脳併存症など、同じ家族内であってもさまざまです。 さらに、不適切な治療を遅らせると、臨床転帰と予後に影響を与える可能性があります。

   臨床的に明らかな cCPHD の新生児は、生後数日で低血糖、電解質異常、低体温、抱合型高ビリルビン血症、食欲不振、嘔吐、発育障害を呈することがあります。 男児では、ゴナドトロピン欠乏症により、小陰茎を含む性腺機能低下症が現れることがあります。 バソプレシン欠乏症の患者は、出生時から多尿を伴う中枢性尿崩症を患っており、重度の高ナトリウム血症性脱水症を急速に発症する可能性があります。

   cCHPD の遅発性発症は段階的なプロセスとして発生する可能性があり、通常は成長ホルモン欠乏症 (GHD) が最初の症状として現れ、TSH 欠乏症、その後 FSH/LH 欠乏症を含む他のホルモン欠乏症が続きます。

   脳および下垂体領域の MRI は、常にではないが一般的に、腺下垂体および/または下垂体茎の形成不全または形成不全を含む解剖学的異常を明らかにする。 神経下垂体の形成不全、形成不全、または異所性位置が見られる場合があります。 関連する脳の異常には、中隔視神経異形成（SOD）および他の脳構造の形成不全/形成不全、特に正中線が含まれる場合があります。 他の脳または器官の異常を伴う cCPHD を含む症候群には、ヘテロタキシー症候群、ワースター-干ばつ症候群、先天性プロタンパク質転換酵素 1/3 欠乏症、FOXA2 変異症候群などがあります。

   遺伝子検査は、cCPHD の多様な表現型を理解するのに役立ちます。

   下垂体の発達は、転写因子とシグナル伝達分子の時間的および空間的連続発現に依存しており、明確に定義された一連のイベントで発生します。 これらの因子には、HESX1、LHX3、LHX4、POU1F1、PROP1、SIX6、OTX2、PITX2、GLI2、および SOX3 が含まれ、これらはすべて下垂体の発達と成熟に関与することが示されています。

   これらの遺伝子産物のいずれかの突然変異によるこのカスケードの破壊は、1つまたはいくつかの下垂体細胞タイプの個体発生に影響を与え、最終的には下垂体外異常の有無にかかわらずホルモン欠乏症につながります。 以前の研究では、優性遺伝、劣性遺伝、X連鎖遺伝の両方が示されている家族性の症例で遺伝子変異の有病率が高いことが示されています。 それでも、ほとんどの cCPHD 患者は遺伝的に説明できないままです。

   cCPHD の治療は、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイド、およびバソプレッシンを含む、不足している下垂体ホルモンまたはそれらの標的ホルモンの置換から成ります。 他の大脳または他の臓器症候群の最終的な徴候を特定し、管理する必要があります。

2. 材料および方法

   この研究は、デンマーク国立患者登録簿 (DNPR) と 4 つの三次病院 (オーデンセ大学病院、オーフス大学病院、リグススピタレット、オールボー大学病院) の ICD10 診断コードに基づく全国的な研究です。 DNPR には、1977 年以降に国内で入院したすべての患者の固有の登録が含まれています。 1994 年以来、WHO ICD10 診断コードを使用しています。 レジストリは、デンマークに住む各個人の一意の個人識別番号に基づいて患者を識別します。 デンマークのすべての cCPHD 患者を特定する確率を高めるために、DNPR 検索に加えて、4 つの三次病院での診断コード検索が行われます。

   DNPR と 4 つの地域の病院検索は、ICD10 コード E23.0 ～ E23.9 を使用して実行されます。 （下垂体ホルモン欠乏症および下垂体における他の疾患）、Q89.2G（下垂体の先天性奇形）、およびQ04.0-Q04.9 (その他の先天性脳奇形) 25 年間: 1996 年 1 月 1 日から 2020 年 12 月 31 日まで。 追加診断C69.0～C72.9の患者 (目、脳、CNS の他の部分のがん)、C75.1-C75.3 （下垂体、松果体および頭蓋咽頭腫の癌）、D35.2～D35.4（下垂体、松果体、または頭蓋咽頭管の良性腫瘍）およびD33.0～D33.9 （脳および脊髄の良性腫瘍）は除外されます。 ICD10診断コードA80.0～A89.9の患者 (中枢神経系感染症) および/または I60.0-I64.9 (非外傷性くも膜下出血、非外傷性脳内出血、その他および詳細不明の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、出血または梗塞として特定されていない脳卒中) E23.0-E23.9の時点より前に登録された 診断も除外されます。

   特定された患者については、cCPHD の診断を確認し、除外基準の 1 つを満たす患者を除外するために、レトロスペクティブな病院ファイルのレビューが行われます。

   このプロジェクトで使用されるデータは患者日誌に記載されており、生年月日、男性/女性性器の存在によって示される性別 (男性/女性)、デンマーク生まれ (はい/いいえ)、ICD-10 診断の有無が含まれます。関心のあるコード (はい/いいえ)、関心のある血液サンプルと刺激テストの日付と結果 (低い/正常/不十分に高い/高い)、尿浸透圧測定の日付と結果 (低い/正常/高い)、腺下垂体の異常、神経下垂体、下垂体茎、正中線および大脳を最新の MRI (形成不全/形成不全/異所性/正常またははい/いいえ) で、およびホルモン欠乏症の臨床的特徴の病院ファイルの説明 (はい/いいえ)。

   すべてのホルモン欠乏症は、一連のホルモン欠乏基準を使用して遡及的に検証されます。 基準は、高度に専門化された各病院の代表者を含む5人の経験豊富な小児内分泌学者によって定義され、国内および国際的な内分泌ガイドライン、出版された文献、および高度に専門化された病院での臨床実践に基づいていました。

3. 倫理

   この研究は、管理事務局と地域事務局および南デンマーク地域の法律によって承認されました (j.no. 20/58158)。 一般データ保護規則およびデンマークのデータ保護法に確実に準拠するために、Microsoft SharePoint および REDCap (Research Electronic Data Capture) を使用して、Open Patient data Explorative Network (OPEN) と協力してデータが収集および管理されました。

4. 参加型デザイン

   研究プロトコルは、オーデンセ大学病院で cCPHD を持つ子供たちの 10 人の親との予備的な接触の後に設計されています。 両親は、このまれな疾患の将来の管理を改善するために、cCPHD のいくつかの側面を広める必要があることを表明しました。 診断の遅れは、子供たちにとって重大な、時には生命を脅かす問題であったため、可能な限り迅速な診断に貢献するために cCPHD の初期の兆候を特定する必要性を強調する人もいました。 cCPHD および尿崩症の新生児における 180 mmol/L の s-ナトリウムによる重度の高ナトリウム血症性脱水症。 他の人は、性腺機能低下症の乳児におけるアンドロゲン療法を含む、早期および集中型の専門家による治療の良い結果を広めることの利点を強調しました. 他の人は、非症候性 cCPHD の子供たちが通常の学校成績で通常の生活を送ることができるというメッセージを伝えたいと考えていました. 他の人は、CPHDの可能性がある症候群または不明な症候群の子供でCPHDを探して、最適化する必要があることを強調しました。 彼らの成長と脳機能。 1 人の保護者がプロジェクト グループの一員になることに同意しました。

5. 視点

   cCPHD がまれで複雑な、生命を脅かす可能性のある疾患であること、この主題に関する文献が不足していること、および発生率の推定値が不足していることを考えると、この研究は重要な情報を提供するものと期待されています。 病気をよく理解することは非常に重要であり、患者が早期に診断されることにつながる可能性があります。

6. 結果の普及

   この研究は、査読付きの国際ジャーナルに 1 つか 2 つの論文として掲載されます。 発行時に、デンマーク語と英語のプレスリリースが作成されます。 口頭発表またはポスター発表は、国内会議で発表されます。 デンマーク小児内分泌学会 (DSPE) および国際会議。年次欧州小児科学会 (ESPE) 会議または ENDO。 患者団体 The Danish Pituitary Network の会議で人気講演が予定されています

7. プロジェクトグループ

   Henrik Thybo Christesen、コンサルタント、教授、博士号、MD、Hans Christian Andersen Children's Hospital、オーデンセ大学病院、デンマーク。 プロジェクトスーパーバイザー。

   Dorte Hansen、コンサルタント、准教授、博士号、MD、Hans Christian Andersen Children's Hospital、オーデンセ大学病院、デンマーク。 プロジェクト共同監修。

   Niels Holtum Birkebæk、コンサルタント、博士号、MD、小児科、オーフス大学病院スケビー、デンマーク。 研究現場協力者。

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen、准教授、小児科、オールボー大学病院、デンマーク。 研究現場協力者。

   Rikke Bodin Beck-Jensen、コンサルタント、博士号、MD、部門 成長と生殖について、Rigshospitalet。 研究現場協力者

   Louise Kjersgaard Jakobsen、医学部研究生

8. フォンズ

この作品は、オーデンセ大学病院基金 (j.no. A4599)、および Dagmar Marshalls Fund (29/04/2021)。