Incidentie van cCPHD in Denemarken - een nationale observatiestudie (IcCPHD)

1. Achtergrond

   Congenitale gecombineerde hypofysehormoondeficiëntie (cCPHD) wordt gedefinieerd als het gedeeltelijk of volledig verlies van meer dan één hormoon dat wordt uitgescheiden door de hypofyse, veroorzaakt door genetische of prenatale factoren. Gecombineerde hypofysehormoondeficiëntie (CPHD) is een bredere term die zowel aangeboren als verworven vormen omvat.

   De incidentie en prevalentie van cCPHD zijn niet bekend.

   Hypofysehormoondeficiënties komen het meest voor in de adenohypofyse waarbij groeihormoon (GH), schildklierstimulerend hormoon (TSH), corticotropine (ACTH), prolactine, luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) betrokken zijn. Meer zelden wordt ook de neurohypofyse aangetast, wat leidt tot vasopressinedeficiëntie.

   Symptomen en klinische kenmerken van cCPHD zijn variabel, zelfs binnen dezelfde familie, inclusief de omvang en ernst van de hormoondeficiënties, de leeftijd waarop de ziekte begint en de cerebrale comorbiditeit. Bovendien kan het uitstellen van ontoereikende behandeling de klinische uitkomst en prognose beïnvloeden.

   Pasgeborenen met klinische openlijke cCPHD kunnen zich in de eerste levensdagen presenteren met hypoglykemie, elektrolytenafwijkingen, hypothermie, geconjugeerde hyperbilirubinemie, slechte eetlust, braken en groeiachterstand. Bij jongens kan gonadotrofinedeficiëntie gepaard gaan met hypogonadisme, inclusief micropenis. Patiënten met vasopressinedeficiëntie kunnen vanaf de geboorte centrale diabetes insipidus hebben met polyurie en snel ernstige hypernatremische dehydratie ontwikkelen.

   Vertraagde aanvang van cCHPD kan optreden als een geleidelijk proces, meestal met groeihormoondeficiëntie (GHD) als eerste manifestatie, gevolgd door TSH-deficiëntie en later andere hormoondeficiënties waaronder FSH/LH-deficiëntie.

   MRI van de hersenen en de hypofyseregio onthult gewoonlijk, maar niet altijd, anatomische afwijkingen, waaronder aplasie of hypoplasie van de adenohypofyse en/of hypofysestengel. Aplasie, hypoplasie of ectopische positie van de neurohypofyse kan worden gezien. Geassocieerde hersenafwijkingen kunnen septo-optische dysplasie (SOD) en aplasie/hypoplasie van andere hersenstructuren omvatten, vooral in de middellijn. Syndromen, waaronder cCPHD met andere hersen- of orgaanafwijkingen, omvatten heterotaxiesyndroom, Worster-Drought-syndroom, aangeboren proproteïne-convertase 1/3-deficiëntie, FOXA2-mutatiesyndroom en vele andere.

   Genetische tests kunnen nuttig zijn om het diverse fenotypische beeld van cCPHD te begrijpen.

   De ontwikkeling van de hypofyse is afhankelijk van de sequentiële temporele en ruimtelijke expressie van transcriptiefactoren en signaalmoleculen en vindt plaats in een goed gedefinieerde opeenvolging van gebeurtenissen. Enkele van deze factoren zijn HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 en SOX3, waarvan is aangetoond dat ze allemaal een rol spelen bij de ontwikkeling en rijping van de hypofyse.

   Verstoring van deze cascade als gevolg van mutaties in een van deze genproducten beïnvloedt de ontogenie van een of meer van de hypofyseceltypen en leidt uiteindelijk tot hormoondeficiëntie met of zonder extrahypofyseafwijkingen. Eerdere studies hebben een hogere prevalentie van genetische mutaties aangetoond in familiale gevallen, waarbij zowel dominante, recessieve als X-gebonden overerving is aangetoond. Toch zijn de meeste patiënten met cCPHD genetisch onverklaard gebleven.

   De behandeling van cCPHD bestaat uit de vervanging van de deficiënte hypofysehormonen of hun doelhormonen, waaronder groeihormoon, schildklierhormoon, geslachtshormonen, glucocorticoïden en vasopressine. Eventuele andere cerebrale of andere syndromale manifestaties van organen moeten worden geïdentificeerd en beheerd.

2. materialen en methodes

   Deze studie is een nationale studie gebaseerd op ICD10-diagnosecodes van het Deense nationale patiëntenregister (DNPR) en de vier tertiaire ziekenhuizen: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet en Aalborg Universitetshospital. De DNPR bevat een unieke registratie van alle ziekenhuispatiënten in het land sinds 1977; met WHO ICD10-diagnosecodes sinds 1994. Het register identificeert patiënten op basis van het unieke persoonlijke identificatienummer van elke persoon die in Denemarken woont. De zoekopdrachten naar de diagnosecode in de vier tertiaire ziekenhuizen worden naast de DNPR-zoekopdracht uitgevoerd om een ​​grotere kans te bieden om alle patiënten met cCPHD in Denemarken te identificeren.

   De DNPR en de vier lokale ziekenhuisonderzoeken worden uitgevoerd met behulp van de ICD10-codes E23.0-E23.9 (hypofysehormoondeficiënties en andere ziekten in de hypofyse), Q89.2G (congenitale misvorming van de hypofyse) en Q04.0-Q04.9 (overige aangeboren hersenafwijkingen) voor de periode van 25 jaar: 1 januari 1996 - 31 december 2020. Patiënten met de nevendiagnoses C69.0-C72.9 (kanker in ogen, hersenen, andere delen van het centrale zenuwstelsel), C75.1-C75.3 (kanker in de hypofyse, corpus pinealis en craniofaryngeomen), D35.2 - D35.4 (goedaardige tumoren van de hypofyse, corpus pineale of ductus craniopharyngei) en D33.0-D33.9 (goedaardige tumoren in de hersenen en het ruggenmerg) worden uitgesloten. Patiënten met de ICD10-diagnosecodes A80.0-A89.9 (infecties van het centrale zenuwstelsel) en/of I60.0-I64.9 (niet-traumatische subarachnoïdale bloeding, niet-traumatische intracerebrale bloeding, andere en niet-gespecificeerde niet-traumatische intracraniale bloeding, herseninfarct, beroerte niet gespecificeerd als bloeding of infarct) geregistreerd vóór het tijdstip van E23.0-E23.9 diagnose wordt ook uitgesloten.

   Voor de geïdentificeerde patiënten zal een retrospectief dossieronderzoek worden uitgevoerd om de cCPHD-diagnose te bevestigen en om patiënten uit te sluiten die voldoen aan een van de uitsluitingscriteria.

   De gegevens die in dit project worden gebruikt, zijn te vinden in patiëntjournaals en omvatten het volgende: geboortedatum, geslacht zoals aangegeven door de aanwezigheid van mannelijke/vrouwelijke geslachtsorganen (man/vrouw), geboren in Denemarken (ja/nee), aanwezigheid van ICD-10-diagnose interessecodes (ja/nee), datum en uitslag bloedafname en stimulatietesten (laag/normaal/onvoldoende hoog/hoog), datum en uitslag urine-osmolaliteitsmeting (laag/normaal/hoog), afwijkingen adenohypofyse , neurohypofyse, hypofysestengel, middellijn en cerebrum volgens de laatste MRI (aplasie/hypoplasie/ectopisch/normaal of ja/nee) en ziekenhuisdossierbeschrijvingen van klinische kenmerken van hormoondeficiënties (ja/nee).

   Alle hormoondeficiënties zullen achteraf worden gevalideerd aan de hand van een reeks criteria voor hormoondeficiëntie. De criteria zijn opgesteld door vijf ervaren pediatrische endocrinologen, waaronder een vertegenwoordiger van elk van de hooggespecialiseerde ziekenhuizen, en zijn gebaseerd op nationale en internationale endocrinologische richtlijnen, gepubliceerde literatuur en de klinische praktijk in de hooggespecialiseerde ziekenhuizen.

3. Ethiek

   Deze studie werd goedgekeurd door het directiesecretariaat en het regionale secretariaat en recht van de regio Zuid-Denemarken (j.nr. 20/58158). Om naleving van de algemene verordening gegevensbescherming en de Deense wet op gegevensbescherming te garanderen, werden gegevens verzameld en beheerd in samenwerking met Open Patient Data Explorative Network (OPEN) met behulp van Microsoft SharePoint en REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Participatief ontwerp

   Het onderzoeksprotocol is opgesteld na voorbereidende contacten met 10 ouders van kinderen met cCPHD in het Odense Universitair Ziekenhuis. De ouders gaven aan behoefte te hebben aan verspreiding van verschillende aspecten van cCPHD om de toekomstige behandeling van deze zeldzame ziekte te verbeteren. Sommigen benadrukten de noodzaak van identificatie van vroege tekenen van cCPHD om bij te dragen tot de snelst mogelijke diagnose, aangezien vertraging van de diagnose een groot, soms levensbedreigend probleem is voor hun kinderen. ernstige hypernatriëmische uitdroging met een s-natrium van 180 mmol/L bij een neonaat met cCPHD en diabetes insipidus. Anderen benadrukten de voordelen van verspreiding van goede resultaten van vroege en gecentraliseerde deskundige behandeling, waaronder androgeentherapie bij jongetjes met hypogonadisme. Anderen wilden een boodschap doorgeven dat kinderen met niet-syndromale cCPHD een normaal leven kunnen leiden met normale schoolprestaties. Anderen benadrukten dat CPHD moet worden gezocht bij syndromen met potentiële CPHD of kinderen met een onbekend syndroom om b.v. hun groei en hersenfunctie. Eén ouder heeft toegezegd deel uit te maken van de projectgroep.

5. Perspectieven

   Gezien het feit dat cCPHD een zeldzame en complexe, potentieel levensbedreigende ziekte is, het gebrek aan literatuur over dit onderwerp en het ontbreken van schattingen van de incidentie, wordt verwacht dat dit onderzoek belangrijke informatie zal opleveren die zal worden gepubliceerd. Een goed begrip van de ziekte is cruciaal en kan ertoe leiden dat patiënten eerder de diagnose krijgen.

6. Verspreiding van de resultaten

   De studie zal worden gepubliceerd als een of twee papers in intercollegiaal getoetste internationale tijdschriften. Een Deens en Engels persbericht zal worden gemaakt op het moment van publicatie. Mondelinge presentatie(s) of poster(s) zullen worden gepresenteerd op nationale bijeenkomsten, b.v. De Deense Vereniging voor Pediatrische Endocrinologie (DSPE) en internationale bijeenkomsten, b.v. de jaarlijkse bijeenkomst van de European Society of Paediatrics (ESPE) of ENDO. Op een bijeenkomst in patiëntenorganisatie The Danish Hypofyse Network staat een populair gesprek op de agenda

7. Project groep

   Henrik Thybo Christesen, Consultant, Professor, ph.d, MD, Hans Christian Andersen Kinderziekenhuis, Odense Universitair Ziekenhuis, Denemarken. Project supervisor.

   Dorte Hansen, Consultant, Associate Professor, ph.d, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Denemarken. Project medebegeleider.

   Niels Holtum Birkebæk, Consultant, ph.d, MD, Afdeling Kindergeneeskunde, Aarhus University Hospital Skejby, Denemarken. Studie site medewerker.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, universitair hoofddocent, afdeling kindergeneeskunde, academisch ziekenhuis van Aalborg, Denemarken. Studie site medewerker.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, Consultant, ph.d, MD, Dept. Van groei en voortplanting, Rigshospitalet. Studie site medewerker

   Louise Kjersgaard Jakobsen, student geneeskunde in onderzoeksjaar

8. Fonds

Dit werk werd ondersteund door Odense University Hospital Fund (j.no. A4599) en Dagmar Marshalls Fund (29/04/2021).