덴마크의 cCPHD 발병률 - 국가 관찰 연구 (IcCPHD)

1. 배경

   선천성 복합 뇌하수체 호르몬 결핍증(cCPHD)은 뇌하수체에서 분비되는 하나 이상의 호르몬이 부분적으로 또는 완전히 손실되어 유전적 또는 출생 전 요인에 의해 발생하는 것으로 정의됩니다. 복합 뇌하수체 호르몬 결핍증(CPHD)은 선천성 및 후천성 형태를 모두 포괄하는 더 넓은 용어입니다.

   cCPHD의 발병률과 유병률은 알려져 있지 않습니다.

   뇌하수체 호르몬 결핍은 성장 호르몬(GH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 코르티코트로핀(ACTH), 프로락틴, 황체 형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 샘뇌하수체에서 가장 흔하게 발생합니다. 더 드물게는 신경뇌하수체도 영향을 받아 바소프레신 ​​결핍을 초래합니다.

   cCPHD의 증상 및 임상적 특징은 호르몬 결핍의 범위 및 중증도, 임상 개시 연령 및 대뇌 동반이환을 포함하여 동일한 가족 내에서도 가변적입니다. 또한 부적절한 치료를 지연하면 임상 결과 및 예후에 영향을 줄 수 있습니다.

   임상적 현성 cCPHD가 있는 신생아는 생후 첫 며칠 동안 저혈당증, 전해질 이상, 저체온증, 복합 고빌리루빈혈증, 식욕 부진, 구토 및 성장 장애를 나타낼 수 있습니다. 소년의 경우 성선자극호르몬 결핍증이 소음경을 포함한 성선기능저하증으로 나타날 수 있습니다. 바소프레신 ​​결핍증이 있는 환자는 태어날 때부터 다뇨증을 동반한 중추성 요붕증이 있을 수 있으며 빠르게 심각한 고나트륨혈증 탈수증이 발생할 수 있습니다.

   cCHPD의 지연 발병은 점진적인 과정으로 발생할 수 있으며, 일반적으로 성장 호르몬 결핍증(GHD)이 첫 번째 징후로 나타나며, TSH 결핍 및 나중에 FSH/LH 결핍을 포함한 다른 호르몬 결핍이 뒤따릅니다.

   뇌 및 뇌하수체 영역의 MRI는 일반적으로 그러나 항상 그런 것은 아니지만 선하수체 및/또는 뇌하수체 줄기의 무형성 또는 형성저하증을 포함한 해부학적 이상을 나타냅니다. 무형성증, 발육부전 또는 신경뇌하수체의 이소성 위치가 보일 수 있습니다. 관련된 뇌 이상에는 중격 이형성증(SOD) 및 다른 뇌 구조, 특히 정중선의 무형성/형성부전이 포함될 수 있습니다. 다른 뇌 또는 장기 이상을 동반한 cCPHD를 포함한 증후군에는 heterotaxy 증후군, Worster-Drought Syndrome, 선천성 단백질 전환 효소 1/3 결핍, FOXA2 돌연변이 증후군 등이 포함됩니다.

   유전자 검사는 cCPHD의 다양한 표현형 그림을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

   뇌하수체의 발달은 전사 인자 및 신호 분자의 순차적 시간적 및 공간적 발현에 의존하며 잘 정의된 일련의 사건에서 발생합니다. 이러한 요인 중 일부는 HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 및 SOX3를 포함하며, 이들 모두는 뇌하수체의 발달 및 성숙에 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

   이러한 유전자 산물의 돌연변이로 인한 이 캐스케이드의 붕괴는 하나 또는 여러 개의 뇌하수체 세포 유형의 개체 발생에 영향을 미치고 궁극적으로 뇌하수체외 이상이 있거나 없는 호르몬 결핍을 초래합니다. 이전 연구에서는 우성, 열성 및 X-연관 유전이 모두 입증된 가족 사례에서 유전적 돌연변이의 유병률이 더 높은 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고 대부분의 cCPHD 환자는 유 전적으로 설명되지 않은 상태로 남아 있습니다.

   cCPHD의 치료는 결핍된 뇌하수체 호르몬 또는 성장 호르몬, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 글루코코르티코이드 및 바소프레신을 포함한 표적 호르몬의 대체로 구성됩니다. 궁극적인 다른 대뇌 또는 기타 장기 증후군 징후를 확인하고 관리해야 합니다.

2. 재료 및 방법

   이 연구는 The Danish National Patient Registry(DNPR)와 4개 상급 병원(Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet 및 Aalborg Universitetshospital)의 ICD10 진단 코드를 기반으로 한 국가 연구입니다. DNPR에는 1977년 이후 미국의 모든 입원 환자에 대한 고유한 등록이 포함되어 있습니다. 1994년부터 WHO ICD10 진단 코드로. 레지스트리는 덴마크에 거주하는 각 개인의 고유 개인 식별 번호를 기반으로 환자를 식별합니다. DNPR 검색 외에 4개 상급병원의 진단코드 검색을 통해 덴마크의 모든 cCPHD 환자를 식별할 수 있는 확률을 높였다.

   DNPR 및 4개의 지역 병원 검색은 ICD10 코드 E23.0-E23.9를 사용하여 수행됩니다. (뇌하수체 호르몬 결핍 및 기타 뇌하수체 질환), Q89.2G(뇌하수체의 선천성 기형) 및 Q04.0-Q04.9 (기타 선천성 뇌 기형) 25년 기간: 1996년 1월 1일 ~ 2020년 12월 31일. 추가진단 C69.0-C72.9 환자 (눈, 뇌, CNS의 다른 부분의 암), C75.1-C75.3 (뇌하수체 암, 송과체 및 두개인두종), D35.2 - D35.4(뇌하수체, 송과체 또는 두개인두관의 양성 종양) 및 D33.0-D33.9 (뇌와 척수의 양성 종양)은 제외됩니다. ICD10 진단 코드가 A80.0-A89.9인 환자 (중추신경계 감염) 및/또는 I60.0-I64.9 E23.0-E23.9 이전에 등록된 (비외상성 지주막하출혈, 비외상성 뇌내출혈, 기타 및 상세불명의 비외상성 두개내출혈, 뇌경색, 출혈 또는 경색으로 명시되지 않은 뇌졸중) 진단도 제외됩니다.

   확인된 환자의 경우 cCPHD 진단을 확인하고 제외 기준 중 하나를 충족하는 환자를 제외하기 위해 후향적 병원 파일 검토가 수행됩니다.

   이 프로젝트에 사용된 데이터는 환자 저널에서 찾을 수 있으며 다음을 포함합니다: 생년월일, 남성/여성 생식기의 존재로 표시된 성별(남성/여성), 덴마크 출생(예/아니오), ICD-10 진단의 존재 관심 코드(예/아니오), 관심 있는 혈액 샘플 및 자극 검사의 날짜 및 결과(낮음/정상/부적절하게 높음/높음), 소변 삼투압 측정 날짜 및 결과(낮음/정상/높음), 샘뇌하수체 이상 , 최신 MRI에 의한 신경하수체, 뇌하수체 줄기, 정중선 및 대뇌(무형성/형성부전/이소성/정상 또는 예/아니오), 호르몬 결핍의 임상적 특징에 대한 병원 파일 설명(예/아니오).

   모든 호르몬 결핍은 일련의 호르몬 결핍 기준을 사용하여 후향적으로 검증됩니다. 기준은 고도로 전문화된 각 병원의 대표를 포함하여 5명의 경험이 풍부한 소아 내분비학자에 의해 정의되었으며, 국내 및 국제 내분비학 지침, 출판된 문헌 및 고도로 전문화된 병원에서의 임상 실습을 기반으로 했습니다.

3. 윤리학

   이 연구는 관리 사무국과 지역 사무국 및 남부 덴마크 지역의 법률(j.no. 20/58158). 일반 데이터 보호 규정 및 덴마크 데이터 보호법을 준수하기 위해 Microsoft SharePoint 및 REDCap(Research Electronic Data Capture)을 사용하여 Open Patient Data Explorative Network(OPEN)와 협력하여 데이터를 수집하고 관리했습니다.

4. 참여형 디자인

   연구 프로토콜은 오덴세 대학 병원에서 cCPHD를 가진 아동의 부모 10명과 사전 접촉한 후에 설계되었습니다. 부모는 이 희귀 질환의 향후 관리를 개선하기 위해 cCPHD의 여러 측면을 보급할 필요성을 표명했습니다. 일부는 가장 빠른 진단에 기여하기 위해 cCPHD의 초기 징후를 식별해야 할 필요성을 강조했습니다. cCPHD 및 요붕증이 있는 신생아에서 180mmol/L의 s-나트륨으로 심각한 고나트륨혈증 탈수. 다른 사람들은 성선기능저하증이 있는 남아의 안드로겐 요법을 포함하여 조기 및 중앙집중식 전문가 치료의 좋은 결과 보급의 이점을 강조했습니다. 다른 사람들은 비증후군 cCPHD가 있는 어린이가 정상적인 학교 성적을 받으면서 정상적인 삶을 살 수 있다는 메시지를 전달하기를 원했습니다. 다른 사람들은 잠재적인 CPHD가 있는 증후군이나 알 수 없는 증후군이 있는 어린이에서 CPHD를 찾아 최적화해야 한다고 강조했습니다. 그들의 성장과 대뇌 기능. 한 부모는 프로젝트 그룹의 일부가 되는 데 동의했습니다.

5. 관점

   cCPHD가 희귀하고 복잡하며 잠재적으로 생명을 위협하는 질병이라는 점, 주제에 대한 문헌이 부족하고 발병률 추정이 부족하다는 점을 감안할 때, 이 연구는 출판될 중요한 정보를 제공할 것으로 기대됩니다. 질병에 대한 좋은 이해가 중요하며 환자가 조기 진단을 받을 수 있습니다.

6. 결과의 보급

   이 연구는 피어 리뷰를 거친 국제 저널에 1~2편의 논문으로 게재될 예정입니다. 발행 시점에 덴마크어 및 영어 보도 자료가 만들어질 것입니다. 구두 발표 또는 포스터는 전국 회의에서 발표됩니다. 덴마크 소아내분비학회(DSPE) 및 국제 회의, 예를 들어 연례 유럽 소아과 학회(ESPE) 회의 또는 ENDO. 환자 조직 The Danish Pituitary Network의 회의에서 대중적인 강연이 예정되어 있습니다.

7. 프로젝트 그룹

   Henrik Thybo Christesen, 컨설턴트, 교수, 박사, MD, Hans Christian Andersen 아동 병원, 오덴세 대학 병원, 덴마크. 프로젝트 감독자.

   Dorte Hansen, 컨설턴트, 부교수, 박사, MD, Hans Christian Andersen 어린이 병원, 오덴세 대학 병원, 덴마크. 프로젝트 공동 감독자.

   Niels Holtum Birkebæk, 컨설턴트, 박사, MD, 덴마크 Aarhus University Hospital Skejby 소아과과. 연구 사이트 협력자.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, 덴마크 Aalborg 대학 병원 소아과 부교수. 연구 사이트 협력자.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, 컨설턴트, 박사, MD, 부서 성장과 번식, Rigshospitalet. 연구 사이트 협력자

   Louise Kjersgaard Jakobsen, 의과대학 연구생

8. 폰즈

이 작품은 오덴세 대학 병원 기금(j.no. A4599) 및 Dagmar Marshalls Fund(2021/04/29).