CCPHD:n esiintyvyys Tanskassa – kansallinen havainnointitutkimus (IcCPHD)

1. Tausta

   Synnynnäinen yhdistetty aivolisäkkeen hormonivajaus (cCPHD) määritellään useamman kuin yhden aivolisäkkeestä erittyvän hormonin osittaiseksi tai täydelliseksi menetykseksi geneettisten tai synnytystä edeltävien tekijöiden vuoksi. Yhdistetty aivolisäkkeen hormonipuutos (CPHD) on laajempi termi, joka kattaa sekä synnynnäiset että hankitut muodot.

   cCPHD:n ilmaantuvuutta ja esiintyvyyttä ei tunneta.

   Aivolisäkkeen hormonipuutos esiintyy yleisimmin adenohypofyysissä, johon liittyy kasvuhormoni (GH), kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH), kortikotropiini (ACTH), prolaktiini, luteinisoiva hormoni (LH) ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH). Harvemmin myös neurohypofyysi vaikuttaa, mikä johtaa vasopressiinin puutteeseen.

   cCPHD:n oireet ja kliiniset piirteet vaihtelevat jopa saman perheen sisällä, mukaan lukien hormonipuutteiden laajuus ja vakavuus, kliinisen alkamisen ikä ja aivoihin liittyvä sairaus. Lisäksi riittämättömän hoidon viivästyminen voi vaikuttaa kliiniseen lopputulokseen ja ennusteeseen.

   Vastasyntyneillä, joilla on kliininen selvä cCPHD, voi ensimmäisinä elinpäivinä esiintyä hypoglykemiaa, elektrolyyttihäiriöitä, hypotermiaa, konjugoitua hyperbilirubinemiaa, huonoa ruokahalua, oksentelua ja menestymisen epäonnistumista. Pojilla gonadotropiinin puutos voi ilmetä hypogonadismina, mukaan lukien mikropenis. Potilailla, joilla on vasopressiinin puutos, voi syntymästä lähtien olla keskushermoston diabetes insipidus, johon liittyy polyuriaa, ja heille kehittyy nopeasti vaikea hypernatreeminen kuivuminen.

   cCHPD:n viivästyminen voi ilmetä asteittain, yleensä kasvuhormonin puutos (GHD) on ensimmäinen ilmentymä, jota seuraa TSH-puutos ja myöhemmin muita hormonipuutteita, mukaan lukien FSH/LH-puutos.

   Aivojen ja aivolisäkkeen alueen MRI paljastaa yleensä, mutta ei aina, anatomisia poikkeavuuksia, mukaan lukien adenohypofyysin ja/tai aivolisäkkeen varren aplasia tai hypoplasia. Neurohypofyysin aplasia, hypoplasia tai ektooppinen asema voidaan nähdä. Aivojen poikkeavuuksia voivat olla septo-optinen dysplasia (SOD) ja muiden aivorakenteiden aplasia/hypoplasia, erityisesti keskiviivalla. Oireyhtymiä, mukaan lukien cCPHD ja muita aivojen tai elinten poikkeavuuksia, ovat heterotaksisyndrooma, Worster-Drought-oireyhtymä, synnynnäinen proproteiinikonvertaasi 1/3 -puutos, FOXA2-mutaatiosyndrooma ja monet muut.

   Geneettinen testaus voi auttaa ymmärtämään cCPHD:n monipuolista fenotyyppistä kuvaa.

   Aivolisäkkeen kehitys riippuu transkriptiotekijöiden ja signaalimolekyylien peräkkäisestä ajallisesta ja spatiaalisesta ilmentymisestä ja tapahtuu hyvin määritellyssä tapahtumasarjassa. Joitakin näistä tekijöistä ovat HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 ja SOX3, joilla kaikilla on osoitettu olevan rooli aivolisäkkeen kehityksessä ja kypsymisessä.

   Tämän kaskadin hajoaminen, joka johtuu mutaatioista missä tahansa näistä geenituotteista, vaikuttaa yhden tai useamman aivolisäkkeen solutyypin ontogeneesiin ja johtaa lopulta hormonipuutteeseen aivolisäkkeen ulkopuolisten poikkeavuuksien kanssa tai ilman niitä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet geneettisten mutaatioiden suuremman esiintyvyyden perhetapauksissa, joissa on osoitettu sekä dominanttia, resessiivistä että X-kytkettyä perinnöllisyyttä. Silti useimmat cCPHD-potilaat ovat pysyneet geneettisesti selittämättöminä.

   cCPHD:n hoito koostuu puutteellisten aivolisäkehormonien tai niiden kohdehormonien korvaamisesta, mukaan lukien kasvuhormoni, kilpirauhashormoni, sukupuolihormonit, glukokortikoidit ja vasopressiini. Mahdolliset muut aivo- tai muiden elinten syndromaaliset ilmenemismuodot on tunnistettava ja hoidettava.

2. Materiaalit ja menetelmät

   Tämä tutkimus on kansallinen tutkimus, joka perustuu Tanskan kansallisen potilasrekisterin (DNPR) ja neljän korkea-asteen sairaalan ICD10-diagnoosikoodeihin: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet ja Aalborg Universitetshospital. DNPR sisältää ainutlaatuisen rekisteröinnin kaikista maan sairaalahoidossa olevista potilaista vuodesta 1977 lähtien; WHO:n ICD10-diagnoosikoodeilla vuodesta 1994. Rekisteri tunnistaa potilaat jokaisen Tanskassa asuvan yksilöllisen henkilötunnuksen perusteella. Diagnoosikoodihaut neljässä korkea-asteen sairaalassa tehdään DNPR-haun lisäksi, jotta saadaan suurempi todennäköisyys tunnistaa kaikki cCPHD-potilaat Tanskassa.

   DNPR ja neljä paikallista sairaalan hakua suoritetaan käyttämällä ICD10-koodeja E23.0-E23.9 (aivolisäkkeen hormonipuutos ja muut aivolisäkkeen sairaudet), Q89.2G (aivolisäkkeen synnynnäinen epämuodostuma) ja Q04.0-Q04.9 (muut synnynnäiset aivoepämuodostumat) 25 vuoden ajalle: 1.1.1996 - 31.12.2020. Potilaat, joilla on lisädiagnooseja C69.0-C72.9 (syöpä silmissä, aivoissa, muissa keskushermoston osissa), C75.1-C75.3 (aivolisäkkeen syöpä, corpus pinealis ja craniofaryngeoomat), D35.2 - D35.4 (aivolisäkkeen, corpus pinealen tai ductus craniopharyngein hyvänlaatuiset kasvaimet) ja D33.0 - D33.9 (hyvänlaatuiset kasvaimet aivoissa ja selkäytimessä) suljetaan pois. Potilaat, joilla on ICD10-diagnoosikoodit A80.0-A89.9 (keskushermoston infektiot) ja/tai I60.0-I64.9 (ei-traumaattinen subarachnoidaalinen verenvuoto, ei-traumaattinen aivoverenvuoto, muu ja määrittelemätön ei-traumaattinen kallonsisäinen verenvuoto, aivoinfarkti, aivohalvaus, jota ei ole määritelty verenvuodoksi tai infarktiksi), joka on rekisteröity ennen E23.0-E23.9-ajankohtaa myös diagnoosi suljetaan pois.

   Tunnistetuille potilaille suoritetaan retrospektiivinen sairaalatiedostojen tarkistus cCPHD-diagnoosin vahvistamiseksi ja yhden poissulkemiskriteerin täyttävien potilaiden sulkemiseksi pois.

   Tässä projektissa käytetyt tiedot löytyvät potilaslehdistä ja sisältävät seuraavat tiedot: syntymäaika, sukupuoli miehen/naisen sukupuolielinten läsnäolon perusteella (mies/naaras), syntynyt Tanskassa (kyllä/ei), ICD-10-diagnoosin olemassaolo kiinnostavat koodit (kyllä/ei), verinäytteiden ja kiinnostavien stimulaatiotestien päivämäärä ja tulokset (matala/normaali/riittämättömän korkea/korkea), virtsan osmolaliteettimittauksen päivämäärä ja tulos (matala/normaali/korkea), adenohypofyysin poikkeavuudet , neurohypofyysi, aivolisäkkeen varsi, keskiviiva ja aivot uusimmalla MRI:llä (aplasia/hypoplasia/ektooppinen/normaali tai kyllä/ei) ja sairaalatiedostojen kuvaukset hormonipuutteiden kliinisistä piirteistä (kyllä/ei).

   Kaikki hormonipuutokset validoidaan takautuvasti käyttämällä hormonipuutoskriteerejä. Kriteerit määritteli viisi kokenutta lasten endokrinologia, mukaan lukien edustaja kustakin pitkälle erikoistuneista sairaaloista, ja ne perustuivat kansallisiin ja kansainvälisiin endokrinologisiin ohjeisiin, julkaistuun kirjallisuuteen ja pitkälle erikoistuneiden sairaaloiden kliiniseen käytäntöön.

3. Etiikka

   Tämän tutkimuksen hyväksyivät Etelä-Tanskan hallintosihteeristö ja alueellinen sihteeristö ja laki (j.no. 20/58158). Yleisen tietosuoja-asetuksen ja Tanskan tietosuojalain noudattamisen varmistamiseksi tiedot kerättiin ja hallittiin yhteistyössä Open Patient Data Explorative Networkin (OPEN) kanssa käyttämällä Microsoft SharePointia ja REDCapia (Research Electronic Data Capture).

4. Osallistava suunnittelu

   Tutkimusprotokolla on suunniteltu Odensen yliopistollisen sairaalan cCPHD-lasten 10 vanhemman alustavan yhteydenoton jälkeen. Vanhemmat ilmaisivat tarpeen levittää useita cCPHD:n näkökohtia tämän harvinaisen sairauden tulevan hallinnan parantamiseksi. Jotkut korostivat tarvetta tunnistaa cCPHD:n varhaiset merkit nopeimman mahdollisen diagnoosin edistämiseksi, koska diagnoosin viivästyminen on ollut heidän lapsilleen suuri, joskus hengenvaarallinen ongelma, esim. vakava hypernatrieminen dehydraatio, jossa natriumin pitoisuus on 180 mmol/l vastasyntyneellä, jolla on cCPHD ja diabetes insipidus. Toiset korostivat varhaisen ja keskitetyn asiantuntijahoidon, mukaan lukien androgeenihoidon, hyvien tulosten levittämisen etuja hypogonadismia sairastavilla pojilla. Toiset halusivat välittää viestin, että lapset, joilla on ei-syndrominen cCPHD, voivat elää normaalia elämää normaalin koulusuorituksen kanssa. Toiset korostivat, että CPHD:tä tulisi etsiä oireyhtymistä, joilla on mahdollinen CPHD, tai lapsista, joilla on tuntematon oireyhtymä, jotta voidaan optimoida mm. niiden kasvua ja aivojen toimintaa. Yksi vanhempi on suostunut projektiryhmään.

5. Näkökulmat

   Koska cCPHD on harvinainen ja monimutkainen, mahdollisesti hengenvaarallinen sairaus, aihetta käsittelevän kirjallisuuden niukkuus ja ilmaantuvuusarvioiden puuttuminen, tämän tutkimuksen odotetaan tarjoavan tärkeitä julkaistavia tietoja. Sairauden hyvä ymmärrys on ratkaisevan tärkeää ja voi johtaa siihen, että potilaat saavat diagnoosin aikaisemmin.

6. Tulosten levittäminen

   Tutkimus julkaistaan ​​yhtenä tai kahtena artikkelina vertaisarvioiduissa kansainvälisissä aikakauslehdissä. Tanskan ja englanninkielinen lehdistötiedote julkaistaan ​​julkaisun yhteydessä. Suulliset esitykset tai julisteet esitetään kansallisissa kokouksissa, esim. Tanskan lasten endokrinologian yhdistys (DSPE) ja kansainväliset kokoukset, mm. vuotuinen European Society of Paediatrics (ESPE) -kokous tai ENDO. Suosittu puhe on suunniteltu potilasjärjestö The Danish Pituitary Network -kokouksessa

7. Projektiryhmä

   Henrik Thybo Christesen, konsultti, professori, FT, MD, Hans Christian Andersenin lastensairaala, Odensen yliopistollinen sairaala, Tanska. Projektin valvoja.

   Dorte Hansen, konsultti, apulaisprofessori, ph.d, MD, Hans Christian Andersenin lastensairaala, Odensen yliopistollinen sairaala, Tanska. Projektin apulaisohjaaja.

   Niels Holtum Birkebæk, konsultti, ph.d, MD, Pediatrian osasto, Aarhusin yliopistollinen sairaala Skejby, Tanska. Opintopaikan yhteistyökumppani.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, apulaisprofessori, Pediatrian osasto, Aalborgin yliopistollinen sairaala, Tanska. Opintopaikan yhteistyökumppani.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, konsultti, ph.d, MD, Dept. Kasvusta ja lisääntymisestä, Rigshospitalet. Opintopaikan yhteistyökumppani

   Louise Kjersgaard Jakobsen, tutkimusvuoden lääketieteen opiskelija

8. Fonds

Tätä työtä tuki Odensen yliopistollisen sairaalan rahasto (j.no. A4599) ja Dagmar Marshalls Fund (29.4.2021).