Incidencia de cCPHD en Dinamarca: un estudio observacional nacional (IcCPHD)

1. Fondo

   La deficiencia congénita combinada de hormona pituitaria (cCPHD) se define como la pérdida parcial o completa de más de una hormona secretada por la glándula pituitaria, causada por factores genéticos o prenatales. La deficiencia combinada de hormona pituitaria (CPHD, por sus siglas en inglés) es un término más amplio que cubre tanto las formas congénitas como las adquiridas.

   Se desconoce la incidencia y la prevalencia de cCPHD.

   Las deficiencias de la hormona pituitaria ocurren con mayor frecuencia en la adenohipófisis que involucran la hormona del crecimiento (GH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la corticotropina (ACTH), la prolactina, la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). Más raramente, la neurohipófisis también se ve afectada, lo que resulta en una deficiencia de vasopresina.

   Los síntomas y las características clínicas de cCPHD son variables, incluso dentro de la misma familia, incluido el grado y la gravedad de las deficiencias hormonales, la edad de inicio clínico y la comorbilidad cerebral. Además, retrasar un tratamiento inadecuado puede afectar el resultado clínico y el pronóstico.

   Los recién nacidos con cCPHD clínicamente manifiesta pueden presentar en los primeros días de vida hipoglucemia, anomalías electrolíticas, hipotermia, hiperbilirrubinemia conjugada, falta de apetito, vómitos y retraso en el crecimiento. En los niños, la deficiencia de gonadotropinas puede presentarse con hipogonadismo, incluido micropene. Los pacientes con deficiencia de vasopresina pueden tener diabetes insípida central desde el nacimiento con poliuria y desarrollar rápidamente deshidratación hipernatrémica grave.

   El inicio tardío de cCHPD puede ocurrir como un proceso gradual, generalmente con deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) como primera manifestación, seguida de deficiencia de TSH y más tarde otras deficiencias hormonales, incluida la deficiencia de FSH/LH.

   La resonancia magnética del cerebro y la región pituitaria comúnmente, pero no siempre, revela anomalías anatómicas que incluyen aplasia o hipoplasia de la adenohipófisis y/o el tallo pituitario. Puede observarse aplasia, hipoplasia o posición ectópica de la neurohipófisis. Las anomalías cerebrales asociadas pueden incluir displasia septo-óptica (SOD) y aplasia/hipoplasia de otras estructuras cerebrales, especialmente en la línea media. Los síndromes, incluida la CPHDc con otras anomalías cerebrales u orgánicas, incluyen el síndrome de heterotaxia, el síndrome de peor sequía, la deficiencia congénita de proproteína convertasa 1/3, el síndrome de mutación FOXA2 y muchos otros.

   Las pruebas genéticas pueden ser útiles para comprender la imagen fenotípica diversa de cCPHD.

   El desarrollo de la hipófisis depende de la expresión temporal y espacial secuencial de los factores de transcripción y las moléculas de señalización y se produce en una secuencia bien definida de eventos. Algunos de estos factores incluyen HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 y SOX3, todos los cuales han demostrado desempeñar un papel en el desarrollo y la maduración de la glándula pituitaria.

   La interrupción de esta cascada debido a mutaciones en cualquiera de estos productos genéticos afecta la ontogenia de uno o varios de los tipos de células hipofisarias y, en última instancia, conduce a una deficiencia hormonal con o sin anomalías extrahipofisarias. Estudios previos han mostrado una mayor prevalencia de mutaciones genéticas en casos familiares, donde se ha demostrado herencia tanto dominante como recesiva y ligada al cromosoma X. Aún así, la mayoría de los pacientes con cCPHD han permanecido genéticamente sin explicación.

   El tratamiento de cCPHD consiste en la sustitución de las hormonas hipofisarias deficientes o de sus hormonas objetivo, incluidas la hormona del crecimiento, la hormona tiroidea, las hormonas sexuales, los glucocorticoides y la vasopresina. Deben identificarse y tratarse otras manifestaciones sindrómicas cerebrales o de otros órganos.

2. Materiales y métodos

   Este estudio es un estudio nacional basado en los códigos de diagnóstico ICD10 del Registro Nacional Danés de Pacientes (DNPR) y los cuatro hospitales terciarios: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet y Aalborg Universitetshospital. La DNPR contiene un registro único de todos los pacientes hospitalizados en el país desde 1977; con códigos de diagnóstico CIE10 de la OMS desde 1994. El registro identifica a los pacientes según el número de identificación personal único de cada persona que vive en Dinamarca. Las búsquedas de códigos de diagnóstico en los cuatro hospitales terciarios se realizan además de la búsqueda DNPR para proporcionar una mayor probabilidad de identificar a todos los pacientes con cCPHD en Dinamarca.

   El DNPR y las cuatro búsquedas de hospitales locales se realizarán utilizando los códigos ICD10 E23.0-E23.9 (deficiencias de la hormona pituitaria y otras enfermedades de la glándula pituitaria), Q89.2G (malformación congénita de la pituitaria) y Q04.0-Q04.9 (otras malformaciones cerebrales congénitas) para el período de 25 años: 1 de enero de 1996 - 31 de diciembre de 2020. Pacientes con los diagnósticos adicionales C69.0-C72.9 (cáncer en ojos, cerebro, otras partes del SNC), C75.1-C75.3 (cáncer de hipófisis, cuerpo pineal y craneofaringeomas), D35.2 - D35.4 (tumores benignos de hipófisis, cuerpo pineal o conducto craneofaríngeo) y D33.0-D33.9 (tumores benignos en el cerebro y la médula espinal) serán excluidos. Pacientes con los códigos de diagnóstico ICD10 A80.0-A89.9 (infecciones del sistema nervioso central) y/o I60.0-I64.9 (hemorragia subaracnoidea no traumática, hemorragia intracerebral no traumática, otra hemorragia intracraneal no traumática y no especificada, infarto cerebral, accidente cerebrovascular no especificado como hemorragia o infarto) registrada antes del momento de la E23.0-E23.9 también se excluirá el diagnóstico.

   Para los pacientes identificados, se realizará una revisión retrospectiva del expediente hospitalario para confirmar el diagnóstico de cCPHD y excluir a los pacientes que cumplan con uno de los criterios de exclusión.

   Los datos utilizados en este proyecto se encuentran en diarios de pacientes e incluyen lo siguiente: fecha de nacimiento, sexo indicado por la presencia de genitales masculinos/femeninos (masculino/femenino), nacido en Dinamarca (sí/no), presencia de diagnóstico ICD-10 códigos de interés (sí/no), fecha y resultados de las muestras de sangre y pruebas de estimulación de interés (bajo/normal/inadecuadamente alto/alto), fecha y resultado de la medición de la osmolalidad de la orina (bajo/normal/alto), anomalías de la adenohipófisis , neurohipófisis, tallo hipofisario, línea media y cerebro por la última resonancia magnética (aplasia/hipoplasia/ectópico/normal o sí/no), y descripciones del expediente hospitalario de las características clínicas de las deficiencias hormonales (sí/no).

   Todas las deficiencias hormonales se validarán retrospectivamente utilizando un conjunto de criterios de deficiencia hormonal. Los criterios fueron definidos por cinco endocrinólogos pediátricos experimentados, incluido un representante de cada uno de los hospitales altamente especializados, y se basaron en las guías endocrinológicas nacionales e internacionales, la literatura publicada y la práctica clínica en los hospitales altamente especializados.

3. Ética

   Este estudio fue aprobado por la Secretaría de Gestión y la Secretaría Regional y la Ley de la Región del Sur de Dinamarca (j.no. 20/58158). Para garantizar el cumplimiento del Reglamento general de protección de datos y la Ley danesa de protección de datos, los datos se recopilaron y administraron en colaboración con Open Patient data Explorative Network (OPEN) utilizando Microsoft SharePoint y REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. diseño participativo

   El protocolo de estudio está diseñado después de contactos preliminares con 10 padres de niños con cCPHD en el Hospital Universitario de Odense. Los padres expresaron la necesidad de difundir varios aspectos de cCPHD para mejorar el manejo futuro de esta rara enfermedad. Algunos enfatizaron la necesidad de identificar los primeros signos de cCPHD para contribuir al diagnóstico más rápido posible, ya que el retraso en el diagnóstico ha sido un problema importante, a veces potencialmente mortal, para sus hijos, p. Deshidratación hipernatriémica grave con s-sodio de 180 mmol/L en un recién nacido con cCPHD y diabetes insípida. Otros destacaron los beneficios de la difusión de buenos resultados del tratamiento experto temprano y centralizado, incluida la terapia con andrógenos en niños pequeños con hipogonadismo. Otros querían transmitir el mensaje de que los niños con cCPHD no sindrómico pueden vivir una vida normal con un rendimiento escolar normal. Otros enfatizaron que la CPHD debe buscarse en síndromes con CPHD potencial o niños con un síndrome desconocido para optimizar, p. su crecimiento y función cerebral. Uno de los padres ha aceptado ser parte del grupo del proyecto.

5. Perspectivas

   Dado que cCPHD es una enfermedad rara y compleja, potencialmente mortal, la escasez de literatura sobre el tema y la falta de estimaciones de incidencia, se espera que este estudio proporcione información importante para su publicación. Una buena comprensión de la enfermedad es crucial y puede conducir a que los pacientes sean diagnosticados antes.

6. Difusión de los resultados

   El estudio se publicará como uno o dos artículos en revistas internacionales revisadas por pares. Se realizará un comunicado de prensa en danés e inglés en el momento de la publicación. Se presentarán presentaciones orales o carteles en reuniones nacionales, p. La Sociedad Danesa de Endocrinología Pediátrica (DSPE) y reuniones internacionales, p. la reunión anual de la Sociedad Europea de Pediatría (ESPE) o ENDO. Una charla popular está programada en una reunión en la organización de pacientes The Danish Pituitary Network

7. grupo de proyecto

   Henrik Thybo Christesen, consultor, profesor, ph.d, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Dinamarca. Supervisor de proyecto.

   Dorte Hansen, consultora, profesora asociada, ph.d, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Dinamarca. Co-director del proyecto.

   Niels Holtum Birkebæk, Consultant, ph.d, MD, Dept. of Pediatrics, Aarhus University Hospital Skejby, Dinamarca. Colaborador del sitio de estudio.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, profesora adjunta, Departamento de Pediatría, Hospital Universitario de Aalborg, Dinamarca. Colaborador del sitio de estudio.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, consultora, ph.d, MD, Dept. De Crecimiento y Reproducción, Rigshospitalet. Colaborador del sitio de estudio

   Louise Kjersgaard Jakobsen, estudiante de medicina del año de investigación

8. fondos

Este trabajo fue apoyado por el Fondo del Hospital Universitario de Odense (j.no. A4599), y Dagmar Marshalls Fund (29/04/2021).