Częstość występowania cCPHD w Danii — krajowe badanie obserwacyjne (IcCPHD)

1. Tło

   Wrodzony złożony niedobór hormonu przysadki mózgowej (cCPHD) definiuje się jako częściową lub całkowitą utratę więcej niż jednego hormonu wydzielanego przez przysadkę mózgową, spowodowaną czynnikami genetycznymi lub prenatalnymi. Złożony niedobór hormonu przysadki (CPHD) to szerszy termin obejmujący zarówno formy wrodzone, jak i nabyte.

   Częstość występowania i rozpowszechnienie cCPHD nie są znane.

   Niedobory hormonów przysadki najczęściej występują w gruczolaku przysadki i obejmują hormon wzrostu (GH), hormon tyreotropowy (TSH), kortykotropinę (ACTH), prolaktynę, hormon luteinizujący (LH) i hormon folikulotropowy (FSH). Rzadziej atakowana jest również przysadka nerwowa, co powoduje niedobór wazopresyny.

   Objawy i cechy kliniczne cCPHD są różne, nawet w obrębie tej samej rodziny, w tym zakres i nasilenie niedoborów hormonalnych, wiek wystąpienia klinicznego i współistniejące choroby mózgowe. Ponadto opóźnienie nieodpowiedniego leczenia może wpłynąć na wynik kliniczny i rokowanie.

   Noworodki z klinicznie jawną cCPHD mogą objawiać się w pierwszych dniach życia hipoglikemią, zaburzeniami elektrolitowymi, hipotermią, sprzężoną hiperbilirubinemią, słabym apetytem, ​​wymiotami i brakiem wzrostu. U chłopców niedobór gonadotropin może objawiać się hipogonadyzmem, w tym mikropenisem. Pacjenci z niedoborem wazopresyny mogą mieć moczówkę prostą ośrodkową od urodzenia z wielomoczem i szybko rozwijać ciężkie odwodnienie hipernatremiczne.

   Opóźniony początek cCHPD może wystąpić jako proces stopniowy, zwykle z niedoborem hormonu wzrostu (GHD) jako pierwszym objawem, następnie niedoborem TSH, a później innymi niedoborami hormonów, w tym niedoborem FSH/LH.

   MRI mózgu i okolicy przysadki zwykle, ale nie zawsze, ujawnia nieprawidłowości anatomiczne, w tym aplazję lub hipoplazję przysadki mózgowej i/lub łodygi przysadki. Można zaobserwować aplazję, hipoplazję lub ektopowe położenie przysadki mózgowej. Powiązane nieprawidłowości mózgu mogą obejmować dysplazję przegrody wzrokowej (SOD) i aplazję/hipoplazję innych struktur mózgu, zwłaszcza w linii środkowej. Zespoły, w tym cCPHD z innymi nieprawidłowościami mózgu lub narządów, obejmują zespół heterotaksji, zespół Worster-Drought, wrodzony niedobór konwertazy probiałkowej 1/3, zespół mutacji FOXA2 i wiele innych.

   Testy genetyczne mogą być pomocne w zrozumieniu zróżnicowanego obrazu fenotypowego cCPHD.

   Rozwój przysadki mózgowej zależy od sekwencyjnej czasowej i przestrzennej ekspresji czynników transkrypcyjnych i cząsteczek sygnałowych i zachodzi w dobrze określonej sekwencji zdarzeń. Niektóre z tych czynników obejmują HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 i SOX3, z których wszystkie odgrywają rolę w rozwoju i dojrzewaniu przysadki mózgowej.

   Zakłócenie tej kaskady z powodu mutacji w którymkolwiek z tych produktów genowych wpływa na ontogenezę jednego lub kilku typów komórek przysadki mózgowej i ostatecznie prowadzi do niedoboru hormonów z nieprawidłowościami pozaprzysadkowymi lub bez nich. Wcześniejsze badania wykazały większą częstość występowania mutacji genetycznych w przypadkach rodzinnych, w których wykazano zarówno dziedziczenie dominujące, recesywne, jak i sprzężone z chromosomem X. Mimo to większość pacjentów z cCPHD pozostaje genetycznie niewyjaśniona.

   Leczenie cCPHD polega na substytucji niedoboru hormonów przysadki lub ich hormonów docelowych, w tym hormonu wzrostu, hormonu tarczycy, hormonów płciowych, glukokortykoidów i wazopresyny. Ewentualne inne objawy zespołu mózgowego lub innego narządu muszą być zidentyfikowane i leczone.

2. Materiały i metody

   Niniejsze badanie jest badaniem ogólnokrajowym opartym na kodach diagnostycznych ICD10 z Duńskiego Krajowego Rejestru Pacjentów (DNPR) i czterech szpitali trzeciego stopnia: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet i Aalborg Universitetshospital. DNPR zawiera unikalną rejestrację wszystkich pacjentów hospitalizowanych w kraju od 1977 roku; z kodami diagnostycznymi WHO ICD10 od 1994 roku. Rejestr identyfikuje pacjentów na podstawie niepowtarzalnego osobistego numeru identyfikacyjnego każdej osoby mieszkającej w Danii. Wyszukiwanie kodów diagnostycznych w czterech szpitalach trzeciego stopnia przeprowadza się dodatkowo do wyszukiwania DNPR, aby zapewnić większe prawdopodobieństwo identyfikacji wszystkich pacjentów z cCPHD w Danii.

   Wyszukiwanie DNPR i czterech lokalnych szpitali zostanie przeprowadzone przy użyciu kodów ICD10 E23.0-E23.9 (niedobory hormonów przysadki i inne choroby przysadki), Q89.2G (wrodzona wada przysadki) i Q04.0-Q04.9 (inne wrodzone wady rozwojowe mózgu) za okres 25 lat: 1 stycznia 1996 r. – 31 grudnia 2020 r. Pacjenci z dodatkowymi diagnozami C69.0-C72.9 (rak oczu, mózgu, innych części OUN), C75.1-C75.3 (rak przysadki, szyszynki i czaszkowo-gardłowy), D35.2 - D35.4 (guzy łagodne przysadki, szyszynki lub przewodu czaszkowo-gardłowego) i D33.0-D33.9 (łagodne guzy mózgu i rdzenia kręgowego) zostaną wykluczone. Pacjenci z kodami diagnostycznymi ICD10 A80.0-A89.9 (zakażenia ośrodkowego układu nerwowego) i/lub I60.0-I64.9 (nieurazowy krwotok podpajęczynówkowy, nieurazowy krwotok śródmózgowy, inny i nieokreślony nieurazowy krwotok śródczaszkowy, zawał mózgu, udar niesklasyfikowany jako krwotok lub zawał) zarejestrowane przed czasem E23.0-E23.9 diagnostyka również zostanie wykluczona.

   W przypadku zidentyfikowanych pacjentów zostanie przeprowadzony retrospektywny przegląd akt szpitalnych w celu potwierdzenia rozpoznania cCPHD i wykluczenia pacjentów spełniających jedno z kryteriów wykluczenia.

   Dane wykorzystane w tym projekcie znajdują się w dziennikach pacjentów i obejmują: datę urodzenia, płeć wskazaną przez obecność genitaliów męskich/żeńskich (męskie/żeńskie), urodzonych w Danii (tak/nie), obecność diagnozy ICD-10 kody zainteresowania (tak/nie), data i wyniki pobrań krwi i badań stymulacyjnych będących przedmiotem zainteresowania (niski/normalny/niewystarczająco wysoki/wysoki), data i wynik pomiaru osmolalności moczu (niski/normalny/wysoki), nieprawidłowości przysadki mózgowej , neuroprzysadki, szypułki przysadki, linii środkowej i mózgu na podstawie ostatniego MRI (aplazja/hipoplazja/ektopowa/prawidłowa lub tak/nie) oraz opisów klinicznych cech niedoborów hormonalnych w aktach szpitalnych (tak/nie).

   Wszystkie niedobory hormonów zostaną zweryfikowane retrospektywnie przy użyciu zestawu kryteriów niedoboru hormonów. Kryteria zostały określone przez pięciu doświadczonych endokrynologów dziecięcych, w tym przedstawiciela z każdego z wysokospecjalistycznych szpitali, i opierały się na krajowych i międzynarodowych wytycznych endokrynologicznych, opublikowanej literaturze oraz praktyce klinicznej w wysokospecjalistycznych szpitalach.

3. Etyka

   Badanie to zostało zatwierdzone przez Sekretariat Zarządzania oraz Sekretariat Regionalny i Prawo Regionu Południowej Danii (j.nr. 20/58158). Aby zapewnić zgodność z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych i duńską ustawą o ochronie danych, dane zostały zebrane i zarządzane we współpracy z Open Patient data Explorative Network (OPEN) przy użyciu Microsoft SharePoint i REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Projekt partycypacyjny

   Protokół badania został opracowany po wstępnych kontaktach z 10 rodzicami dzieci z cCPHD w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense. Rodzice wyrazili potrzebę rozpowszechnienia kilku aspektów cCPHD w celu poprawy przyszłego leczenia tej rzadkiej choroby. Niektórzy podkreślali potrzebę identyfikacji wczesnych objawów cCPHD, aby przyczynić się do jak najszybszej diagnozy, ponieważ opóźnienie diagnozy jest poważnym, czasem zagrażającym życiu problemem ich dzieci, np. ciężkie odwodnienie hipernatriemiczne ze stężeniem sodu 180 mmol/l u noworodka z cCPHD i moczówką prostą. Inni podkreślali korzyści płynące z upowszechnienia dobrych wyników wczesnego i scentralizowanego leczenia specjalistycznego, w tym terapii androgenowej u niemowląt chłopców z hipogonadyzmem. Inni chcieli przekazać wiadomość, że dzieci z niesyndromicznym cCPHD mogą prowadzić normalne życie z normalnymi wynikami w szkole. Inni podkreślali, że CPHD należy szukać w zespołach z potencjalnym CPHD lub u dzieci z nieznanym zespołem w celu optymalizacji m.in. ich wzrost i funkcje mózgowe. Jeden rodzic zgodził się być częścią grupy projektowej.

5. Perspektywy

   Biorąc pod uwagę, że cCPHD jest rzadką i złożoną, potencjalnie zagrażającą życiu chorobą, niedostatek literatury na ten temat oraz brak szacunków częstości występowania, oczekuje się, że niniejsze badanie dostarczy ważnych informacji do opublikowania. Dobre zrozumienie choroby jest kluczowe i może prowadzić do wcześniejszego rozpoznania choroby.

6. Rozpowszechnianie wyników

   Badanie zostanie opublikowane jako jeden lub dwa artykuły w recenzowanych czasopismach międzynarodowych. W momencie publikacji zostanie sporządzony komunikat prasowy w języku duńskim i angielskim. Prezentacje ustne lub plakaty będą prezentowane na spotkaniach krajowych, np. Duńskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej (DSPE) oraz spotkania międzynarodowe, m.in. coroczne spotkanie Europejskiego Towarzystwa Pediatrycznego (ESPE) lub ENDO. Popularna prelekcja jest zaplanowana na spotkaniu organizacji pacjenckiej The Danish Pituitary Network

7. Grupa projektowa

   Henrik Thybo Christesen, konsultant, profesor, dr n. med., Szpital Dziecięcy im. Hansa Christiana Andersena, Szpital Uniwersytecki w Odense, Dania. Inwestor.

   Dorte Hansen, konsultant, profesor nadzwyczajny, dr n. med., Szpital Dziecięcy im. Hansa Christiana Andersena, Szpital Uniwersytecki w Odense, Dania. Współkierownik projektu.

   Niels Holtum Birkebæk, konsultant, dr med., Oddział Pediatrii, Aarhus University Hospital Skejby, Dania. Współpracownik ośrodka badawczego.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, profesor nadzwyczajny, Wydział Pediatrii, Szpital Uniwersytecki w Aalborg, Dania. Współpracownik ośrodka badawczego.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, konsultant, dr med., dept. Wzrostu i reprodukcji, Rigshospitalet. Współpracownik ośrodka badawczego

   Louise Kjersgaard Jakobsen, studentka medycyny na roku badawczym

8. Fundusze

Ta praca była wspierana przez Fundusz Szpitala Uniwersyteckiego w Odense (j.no. A4599) oraz Dagmar Marshalls Fund (29.04.2021).