Forekomst af cCPHD i Danmark - en national observationsundersøgelse (IcCPHD)

1. Baggrund

   Medfødt kombineret hypofysehormonmangel (cCPHD) er defineret som det delvise eller fuldstændige tab af mere end ét hormon udskilt fra hypofysen, forårsaget af genetiske eller prænatale faktorer. Kombineret hypofysehormonmangel (CPHD) er et bredere begreb, der dækker både medfødte og erhvervede former.

   Hyppigheden og prævalensen af ​​cCPHD kendes ikke.

   Hypofysehormonmangler forekommer oftest i adenohypofysen, der involverer væksthormon (GH), thyreoidea-stimulerende hormon (TSH), corticotropin (ACTH), prolaktin, luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH). Mere sjældent påvirkes neurohypofysen også, hvilket resulterer i vasopressinmangel.

   Symptomer og kliniske træk ved cCPHD varierer, selv inden for samme familie, herunder omfanget og sværhedsgraden af ​​hormonmanglerne, alderen for klinisk debut og cerebral komorbiditet. Desuden kan forsinkelse af utilstrækkelig behandling påvirke det kliniske resultat og prognose.

   Nyfødte med klinisk åbenlys cCPHD kan i de første dage af livet vise sig med hypoglykæmi, elektrolytabnormiteter, hypotermi, konjugeret hyperbilirubinæmi, dårlig appetit, opkastning og manglende trives. Hos drenge kan gonadotropinmangel vise sig med hypogonadisme inklusive mikropenis. Patienter med vasopressin-mangel kan have central diabetes insipidus fra fødslen med polyuri og hurtigt udvikle alvorlig hypernatremisk dehydrering.

   Forsinket indtræden af ​​cCHPD kan forekomme som en gradvis proces, normalt med væksthormonmangel (GHD) som den første manifestation, efterfulgt af TSH-mangel og senere andre hormonmangel inklusive FSH/LH-mangel.

   MR af hjernen og hypofyseregionen afslører almindeligvis, men ikke altid, anatomiske abnormiteter, herunder aplasi eller hypoplasi af adenohypofysen og/eller hypofysestilken. Aplasi, hypoplasi eller ektopisk position af neurohypofysen kan ses. Associerede hjerneabnormiteter kan omfatte septo-optisk dysplasi (SOD) og aplasi/hypoplasi af andre hjernestrukturer, især i midterlinjen. Syndromer, herunder cCPHD med andre hjerne- eller organabnormiteter, omfatter heterotaxisyndrom, Worster-Drought Syndrome, medfødt proprotein convertase 1/3-mangel, FOXA2-mutationssyndrom og mange andre.

   Genetisk testning kan være nyttig til at forstå det forskelligartede fænotypiske billede af cCPHD.

   Udviklingen af ​​hypofysen er afhængig af den sekventielle tidsmæssige og rumlige ekspression af transkriptionsfaktorer og signalmolekyler og forekommer i en veldefineret sekvens af begivenheder. Nogle af disse faktorer inkluderer HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 og SOX3, som alle har vist sig at spille en rolle i udviklingen og modningen af ​​hypofysen.

   Afbrydelse af denne kaskade på grund af mutationer i nogen af ​​disse genprodukter påvirker ontogenien af ​​en eller flere af hypofysecelletyperne og fører i sidste ende til hormonmangel med eller uden ekstrahypofyseabnormiteter. Tidligere undersøgelser har vist en højere forekomst af genetiske mutationer i familiære tilfælde, hvor der er påvist både dominant, recessiv og X-bundet arv. Alligevel er de fleste patienter med cCPHD forblevet genetisk uforklarlige.

   Behandlingen af ​​cCPHD består af substitution af de mangelfulde hypofysehormoner eller deres målhormoner, herunder væksthormon, thyreoideahormon, kønshormoner, glukokortikoider og vasopressin. Eventuelle andre cerebrale eller andre organsyndromale manifestationer skal identificeres og håndteres.

2. Materialer og metoder

   Denne undersøgelse er en national undersøgelse baseret på ICD10 diagnosekoder fra Det Danske Patientregister (DNPR) og de fire tertiære hospitaler: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet og Aalborg Universitetshospital. DNPR indeholder en unik registrering af alle indlagte patienter i landet siden 1977; med WHO ICD10 diagnosekoder siden 1994. Registret identificerer patienter ud fra det unikke personnummer for hver person bosat i Danmark. Diagnosekodesøgningerne på de fire tertiære hospitaler foretages ud over DNPR-søgningen for at give en højere sandsynlighed for at identificere alle patienter med cCPHD i Danmark.

   DNPR og de fire lokale hospitalssøgninger vil blive udført ved hjælp af ICD10-koderne E23.0-E23.9 (hypofysehormonmangel og andre sygdomme i hypofysen), Q89.2G (medfødt misdannelse af hypofysen) og Q04.0-Q04.9 (andre medfødte hjernemisdannelser) for den 25-årige periode: 1. januar 1996 - 31. december 2020. Patienter med tillægsdiagnoserne C69.0-C72.9 (kræft i øjne, hjerne, andre dele af CNS), C75.1-C75.3 (kræft i hypofysen, corpus pinealis og kraniopharyngeomer), D35.2 - D35.4 (godartede tumorer i hypofysen, corpus pineale eller ductus craniopharyngei) og D33.0-D33.9 (godartede tumorer i hjernen og rygmarven) vil blive udelukket. Patienter med ICD10-diagnosekoderne A80.0-A89.9 (infektioner i centralnervesystemet) og/eller I60.0-I64.9 (ikke-traumatisk subaraknoidal blødning, ikke-traumatisk intracerebral blødning, anden og uspecificeret ikke-traumatisk intrakraniel blødning, hjerneinfarkt, slagtilfælde ikke specificeret som blødning eller infarkt) registreret før tidspunktet for E23.0-E23.9 diagnose vil også være udelukket.

   For de identificerede patienter vil der blive udført en retrospektiv hospitalsfilgennemgang for at bekræfte cCPHD-diagnosen og for at udelukke patienter, der opfylder et af eksklusionskriterierne.

   Dataene anvendt i dette projekt findes i patientjournaler og inkluderer følgende: fødselsdato, køn som angivet ved tilstedeværelsen af ​​mandlige/kvindelige kønsorganer (mand/kvinde), født i Danmark (ja/nej), tilstedeværelse af ICD-10 diagnose interessekoder (ja/nej), dato og resultater af blodprøver og stimulationstest af interesse (lav/normal/utilstrækkelig høj/høj), dato og resultat af urinosmolalitetsmåling (lav/normal/høj), abnormiteter i adenohypofysen , neurohypofyse, hypofysestilk, midtlinje og cerebrum ved den seneste MR (aplasi/hypoplasi/ektopisk/normal eller ja/nej) og hospitalsfilbeskrivelser af kliniske træk ved hormonmangel (ja/nej).

   Alle hormonmangler vil blive valideret retrospektivt ved hjælp af et sæt hormonmangelkriterier. Kriterierne blev defineret af fem erfarne pædiatriske endokrinologer, herunder en repræsentant fra hvert af de højt specialiserede hospitaler, og var baseret på nationale og internationale endokrinologiske retningslinjer, offentliggjort litteratur og den kliniske praksis på de højt specialiserede hospitaler.

3. Etik

   Denne undersøgelse er godkendt af Ledelsessekretariatet og Regionssekretariatet og Jura i Region Syddanmark (j.nr. 20/58158). For at sikre overholdelse af Databeskyttelsesforordningen og Databeskyttelsesloven blev data indsamlet og administreret i samarbejde med Open Patient Data Explorative Network (OPEN) ved hjælp af Microsoft SharePoint og REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Deltagende design

   Studieprotokollen er udformet efter foreløbige kontakter med 10 forældre til børn med cCPHD på Odense Universitetshospital. Forældrene udtrykte et behov for formidling af flere aspekter af cCPHD for at forbedre den fremtidige håndtering af denne sjældne sygdom. Nogle understregede behovet for identifikation af tidlige tegn på cCPHD for at bidrage til den hurtigst mulige diagnose, da diagnoseforsinkelse har været et stort, nogle gange livstruende problem for deres børn, f.eks. svær hypernatriemisk dehydrering med et s-natrium på 180 mmol/L hos en nyfødt med cCPHD og diabetes insipidus. Andre understregede fordelene ved at formidle gode resultater af tidlig og centraliseret ekspertbehandling, herunder androgenterapi hos spædbørn med hypogonadisme. Andre ønskede at videregive et budskab om, at børn med ikke-syndromisk cCPHD kan leve et normalt liv med normale skolepræstationer. Andre understregede, at CPHD bør søges ved syndromer med potentiel CPHD eller børn med et ukendt syndrom for at optimere f.eks. deres vækst og cerebrale funktion. En forælder har sagt ja til at være en del af projektgruppen.

5. Perspektiver

   I betragtning af at cCPHD er en sjælden og kompleks, potentielt livstruende sygdom, mangel på litteratur om emnet og manglen på estimater af forekomst, forventes denne undersøgelse at give vigtig information, der skal offentliggøres. En god forståelse af sygdommen er afgørende og kan føre til, at patienter bliver diagnosticeret tidligere.

6. Formidling af resultaterne

   Undersøgelsen vil blive publiceret som et eller to artikler i peer-reviewede internationale tidsskrifter. Der udsendes en dansk og engelsk pressemeddelelse på tidspunktet for offentliggørelsen. Mundtlige oplæg eller poster(er) vil blive præsenteret på landsmøder, f.eks. Dansk Selskab for Pædiatrisk Endokrinologi (DSPE) og internationale møder, f.eks. det årlige European Society of Paediatrics (ESPE) møde eller ENDO. Et populært foredrag er berammet til et møde i patientorganisationen Dansk Hypofysenetværk

7. Projektgruppe

   Henrik Thybo Christesen, overlæge, professor, ph.d., MD, HC Andersen Børnehospital, Odense Universitetshospital, Danmark. Projektvejleder.

   Dorte Hansen, overlæge, lektor, ph.d., MD, HC Andersen Børnehospital, Odense Universitetshospital, Danmark. Projekt medvejleder.

   Niels Holtum Birkebæk, overlæge, ph.d., overlæge, Pædiatrisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital Skejby, Danmark. Samarbejdspartner på studiestedet.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, lektor, Pædiatrisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital. Samarbejdspartner på studiestedet.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, overlæge, ph.d., overlæge, afd. Af Vækst og Reproduktion, Rigshospitalet. Samarbejdspartner på studiestedet

   Louise Kjersgaard Jakobsen, forskningsårs medicinstuderende

8. Fonds

Dette arbejde blev støttet af Odense Universitetshospital Fond (j.nr. A4599), og Dagmar Marshalls Fund (29/04/2021).