Forekomst av cCPHD i Danmark - en nasjonal observasjonsstudie (IcCPHD)

1. Bakgrunn

   Medfødt kombinert hypofysehormonmangel (cCPHD) er definert som delvis eller fullstendig tap av mer enn ett hormon utskilt fra hypofysen, forårsaket av genetiske eller prenatale faktorer. Kombinert hypofysehormonmangel (CPHD) er et bredere begrep som dekker både medfødte og ervervede former.

   Forekomsten og prevalensen av cCPHD er ikke kjent.

   Hypofysehormonmangel forekommer oftest i adenohypofysen som involverer veksthormon (GH), thyreoideastimulerende hormon (TSH), kortikotropin (ACTH), prolaktin, luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH). Mer sjelden påvirkes også nevrohypofysen, noe som resulterer i vasopressinmangel.

   Symptomer og kliniske trekk ved cCPHD varierer, selv innenfor samme familie, inkludert omfanget og alvorlighetsgraden av hormonmangelene, alderen for klinisk debut og cerebral komorbiditet. Utsettelse av utilstrekkelig behandling kan dessuten påvirke det kliniske resultatet og prognosen.

   Nyfødte med klinisk åpenbar cCPHD kan de første dagene av livet presentere seg med hypoglykemi, elektrolyttavvik, hypotermi, konjugert hyperbilirubinemi, dårlig appetitt, oppkast og svikt i å trives. Hos gutter kan gonadotropinmangel presentere seg med hypogonadisme inkludert mikropenis. Pasienter med vasopressinmangel kan ha sentral diabetes insipidus fra fødselen med polyuri og raskt utvikle alvorlig hypernatremisk dehydrering.

   Forsinket utbrudd av cCHPD kan oppstå som en gradvis prosess, vanligvis med veksthormonmangel (GHD) som den første manifestasjonen, etterfulgt av TSH-mangel og senere andre hormonmangel inkludert FSH/LH-mangel.

   MR av hjernen og hypofyseregionen avslører ofte, men ikke alltid, anatomiske abnormiteter, inkludert aplasi eller hypoplasi av adenohypofysen og/eller hypofysestilken. Aplasi, hypoplasi eller ektopisk stilling av nevrohypofysen kan sees. Assosierte hjerneabnormiteter kan inkludere septo-optisk dysplasi (SOD) og aplasi/hypoplasi av andre hjernestrukturer, spesielt i midtlinjen. Syndromer, inkludert cCPHD med andre abnormiteter i hjernen eller organer, inkluderer heterotaxisyndrom, Worster-Drought Syndrome, medfødt proproteinconvertase 1/3-mangel, FOXA2-mutasjonssyndrom og mange andre.

   Genetisk testing kan være nyttig for å forstå det mangfoldige fenotypiske bildet av cCPHD.

   Utviklingen av hypofysen er avhengig av det sekvensielle tidsmessige og romlige uttrykket av transkripsjonsfaktorer og signalmolekyler og skjer i en veldefinert sekvens av hendelser. Noen av disse faktorene inkluderer HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 og SOX3, som alle har vist seg å spille en rolle i utviklingen og modningen av hypofysen.

   Forstyrrelse av denne kaskaden på grunn av mutasjoner i noen av disse genproduktene påvirker ontogenien til en eller flere av hypofysecelletypene og fører til slutt til hormonmangel med eller uten ekstrahypofyseabnormiteter. Tidligere studier har vist en høyere forekomst av genetiske mutasjoner i familiære tilfeller, hvor både dominant, recessiv og X-bundet arv er påvist. Likevel har de fleste pasienter med cCPHD forblitt genetisk uforklarlige.

   Behandlingen av cCPHD består av substitusjon av de mangelfulle hypofysehormonene eller deres målhormoner, inkludert veksthormon, skjoldbruskhormon, kjønnshormoner, glukokortikoider og vasopressin. Eventuelle andre cerebrale eller andre organsyndrom manifestasjoner må identifiseres og håndteres.

2. Materialer og metoder

   Denne studien er en nasjonal studie basert på ICD10 diagnosekoder fra The Danish National Patient Registry (DNPR) og de fire tertiære sykehusene: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet og Aalborg Universitetshospital. DNPR inneholder en unik registrering av alle sykehuspasienter i landet siden 1977; med WHO ICD10 diagnosekoder siden 1994. Registeret identifiserer pasienter basert på det unike personnummeret til hver person som bor i Danmark. Diagnosekodesøkene ved de fire tertiære sykehusene gjøres i tillegg til DNPR-søket for å gi høyere sannsynlighet for å identifisere alle pasienter med cCPHD i Danmark.

   DNPR og de fire lokale sykehussøkene vil bli utført ved å bruke ICD10-kodene E23.0-E23.9 (hypofysehormonmangel og andre sykdommer i hypofysen), Q89.2G (medfødt misdannelse av hypofysen) og Q04.0-Q04.9 (andre medfødte hjernemisdannelser) for 25-årsperioden: 1. januar 1996 - 31. desember 2020. Pasienter med tilleggsdiagnosene C69.0-C72.9 (kreft i øyne, hjerne, andre deler av CNS), C75.1-C75.3 (kreft i hypofysen, corpus pinealis og craniopharyngeomer), D35.2 - D35.4 (godartede svulster i hypofysen, corpus pineale eller ductus craniopharyngei) og D33.0-D33.9 (godartede svulster i hjernen og ryggmargen) vil bli ekskludert. Pasienter med ICD10-diagnosekodene A80.0-A89.9 (infeksjoner i sentralnervesystemet) og/eller I60.0-I64.9 (ikke-traumatisk subaraknoidal blødning, ikke-traumatisk intracerebral blødning, annen og uspesifisert ikke-traumatisk intrakraniell blødning, hjerneinfarkt, hjerneslag ikke spesifisert som blødning eller infarkt) registrert før tidspunktet for E23.0-E23.9 diagnose vil også være utelukket.

   For de identifiserte pasientene vil det bli utført en retrospektiv sykehusgjennomgang for å bekrefte cCPHD-diagnosen og for å ekskludere pasienter som oppfyller et av eksklusjonskriteriene.

   Dataene som brukes i dette prosjektet finnes i pasientjournaler og inkluderer følgende: fødselsdato, kjønn som indikert ved tilstedeværelse av mannlige/kvinnelige kjønnsorganer (mann/kvinnelig), født i Danmark (ja/nei), tilstedeværelse av ICD-10-diagnose interessekoder (ja/nei), dato og resultater av blodprøver og stimuleringstester av interesse (lav/normal/ utilstrekkelig høy/høy), dato og resultat av urinosmolalitetsmåling (lav/normal/høy), abnormiteter i adenohypofysen , nevrohypofyse, hypofysestilk, midtlinje og cerebrum ved siste MR (aplasi/hypoplasi/ektopisk/normal eller ja/nei), og sykehusfilbeskrivelser av kliniske trekk ved hormonmangel (ja/nei).

   Alle hormonmangler vil bli retrospektivt validert ved å bruke et sett med hormonmangelkriterier. Kriteriene ble definert av fem erfarne pediatriske endokrinologer, inkludert en representant fra hvert av de høyspesialiserte sykehusene, og var basert på nasjonale og internasjonale endokrinologiske retningslinjer, publisert litteratur og den kliniske praksisen ved de høyspesialiserte sykehusene.

3. Etikk

   Denne studien ble godkjent av Ledelsessekretariatet og Regionssekretariatet og Lov i Region Syddanmark (j.nr. 20/58158). For å sikre overholdelse av den generelle databeskyttelsesforordningen og den danske databeskyttelsesloven, ble data samlet inn og administrert i samarbeid med Open Patient data Explorative Network (OPEN) ved bruk av Microsoft SharePoint og REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Deltakende design

   Studieprotokollen er utformet etter foreløpige kontakter med 10 foreldre til barn med cCPHD ved Odense Universitetssykehus. Foreldrene uttrykte et behov for formidling av flere aspekter ved cCPHD for å forbedre fremtidig behandling av denne sjeldne sykdommen. Noen understreket behovet for identifisering av tidlige tegn på cCPHD for å bidra til raskest mulig diagnose, ettersom diagnoseforsinkelse har vært et stort, noen ganger livstruende problem for barna deres, f.eks. alvorlig hypernatriemisk dehydrering med en s-natrium på 180 mmol/L hos en nyfødt med cCPHD og diabetes insipidus. Andre understreket fordelene med å spre gode resultater av tidlig og sentralisert ekspertbehandling inkludert androgenterapi hos spedbarnsgutter med hypogonadisme. Andre ønsket å gi videre et budskap om at barn med ikke-syndromisk cCPHD kan leve et normalt liv med normale skoleprestasjoner. Andre understreket at CPHD bør ses etter ved syndromer med potensiell CPHD eller barn med ukjent syndrom for å optimalisere f.eks. deres vekst og cerebrale funksjon. En forelder har sagt ja til å være med i prosjektgruppen.

5. Perspektiver

   Gitt at cCPHD er en sjelden og kompleks, potensielt livstruende sykdom, mangel på litteratur om emnet og mangelen på estimater av forekomst, forventes denne studien å gi viktig informasjon som skal publiseres. En god forståelse av sykdommen er avgjørende og kan føre til at pasienter får diagnosen tidligere.

6. Formidling av resultatene

   Studien vil bli publisert som en eller to artikler i fagfellevurderte internasjonale tidsskrifter. En dansk og engelsk pressemelding vil bli gitt ved publisering. Muntlig presentasjon(er) eller poster(er) vil bli presentert på landsmøter, f.eks. Danish Society of Pediatric Endocrinology (DSPE) og internasjonale møter, f.eks. det årlige European Society of Paediatrics (ESPE) møte eller ENDO. Et populært foredrag er berammet på et møte i pasientorganisasjonen The Danish Pituitary Network

7. Prosjektgruppe

   Henrik Thybo Christesen, overlege, professor, ph.d., MD, Hans Christian Andersen barnesykehus, Odense Universitetssykehus, Danmark. Prosjektleder.

   Dorte Hansen, overlege, førsteamanuensis, ph.d., MD, Hans Christian Andersen barnesykehus, Odense Universitetssykehus, Danmark. Prosjekt medveileder.

   Niels Holtum Birkebæk, overlege, ph.d., MD, pediatriavdelingen, Aarhus Universitetssykehus Skejby, Danmark. Studieside-samarbeidspartner.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, førsteamanuensis, Barneavdelingen, Aalborg Universitetssykehus, Danmark. Studieside-samarbeidspartner.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, overlege, ph.d, MD, avd. Av vekst og reproduksjon, Rigshospitalet. Studieside-samarbeidspartner

   Louise Kjersgaard Jakobsen, forskningsårs medisinstudent

8. Fonds

Dette arbeidet ble støttet av Odense Universitetssykehusfond (j.no. A4599), og Dagmar Marshalls Fund (29.04.2021).