Inzidenz von cCPHD in Dänemark – eine nationale Beobachtungsstudie (IcCPHD)

1. Hintergrund

   Angeborener kombinierter Hypophysenhormonmangel (cCPHD) ist definiert als der teilweise oder vollständige Verlust von mehr als einem Hormon, das von der Hypophyse ausgeschieden wird, verursacht durch genetische oder pränatale Faktoren. Kombinierter Hypophysenhormonmangel (CPHD) ist ein breiterer Begriff, der sowohl angeborene als auch erworbene Formen umfasst.

   Die Inzidenz und Prävalenz von cCPHD sind nicht bekannt.

   Hypophysenhormonmangel tritt am häufigsten in der Adenohypophyse auf und umfasst Wachstumshormon (GH), Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), Corticotropin (ACTH), Prolaktin, luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH). Seltener ist auch die Neurohypophyse betroffen, was zu einem Vasopressinmangel führt.

   Symptome und klinische Merkmale von cCPHD sind variabel, sogar innerhalb derselben Familie, einschließlich des Ausmaßes und der Schwere des Hormonmangels, des Alters des klinischen Beginns und der zerebralen Komorbidität. Darüber hinaus kann eine Verzögerung einer unzureichenden Behandlung das klinische Ergebnis und die Prognose beeinflussen.

   Neugeborene mit klinisch manifester cCPHD können in den ersten Lebenstagen Hypoglykämie, Elektrolytanomalien, Hypothermie, konjugierte Hyperbilirubinämie, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Gedeihstörung aufweisen. Bei Jungen kann sich ein Gonadotropinmangel mit Hypogonadismus einschließlich Mikropenis zeigen. Patienten mit Vasopressinmangel können von Geburt an einen zentralen Diabetes insipidus mit Polyurie haben und schnell eine schwere hypernatriämische Dehydratation entwickeln.

   Das verzögerte Einsetzen von cCHPD kann als allmählicher Prozess auftreten, normalerweise mit Wachstumshormonmangel (GHD) als erster Manifestation, gefolgt von TSH-Mangel und später anderen Hormonmängeln, einschließlich FSH/LH-Mangel.

   MRT des Gehirns und der Hypophysenregion zeigen häufig, aber nicht immer, anatomische Anomalien, einschließlich Aplasie oder Hypoplasie der Adenohypophyse und/oder des Hypophysenstiels. Aplasie, Hypoplasie oder ektopische Position der Neurohypophyse können beobachtet werden. Assoziierte Hirnanomalien können septoptische Dysplasie (SOD) und Aplasie/Hypoplasie anderer Hirnstrukturen, insbesondere in der Mittellinie, umfassen. Zu den Syndromen, einschließlich cCPHD mit anderen Gehirn- oder Organanomalien, gehören das Heterotaxie-Syndrom, das Worster-Drought-Syndrom, der kongenitale Proproteinkonvertase-1/3-Mangel, das FOXA2-Mutationssyndrom und viele andere.

   Gentests können hilfreich sein, um das vielfältige phänotypische Bild von cCPHD zu verstehen.

   Die Entwicklung der Hypophyse ist abhängig von der sequentiellen zeitlichen und räumlichen Expression von Transkriptionsfaktoren und Signalmolekülen und erfolgt in einer wohldefinierten Abfolge von Ereignissen. Einige dieser Faktoren umfassen HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 und SOX3, die alle eine Rolle bei der Entwicklung und Reifung der Hypophyse spielen.

   Eine Unterbrechung dieser Kaskade aufgrund von Mutationen in einem dieser Genprodukte beeinflusst die Ontogenese eines oder mehrerer Hypophysenzelltypen und führt schließlich zu einem Hormonmangel mit oder ohne extrahypophysäre Anomalien. Frühere Studien haben eine höhere Prävalenz genetischer Mutationen in familiären Fällen gezeigt, in denen sowohl dominante als auch rezessive und X-chromosomale Vererbung nachgewiesen wurden. Dennoch blieben die meisten Patienten mit cCPHD genetisch ungeklärt.

   Die Behandlung von cCPHD besteht aus der Substitution der mangelhaften Hypophysenhormone oder ihrer Zielhormone, einschließlich Wachstumshormon, Schilddrüsenhormon, Sexualhormone, Glukokortikoide und Vasopressin. Eventuelle andere zerebrale oder andere organsyndromale Manifestationen müssen identifiziert und behandelt werden.

2. Materialen und Methoden

   Diese Studie ist eine nationale Studie, die auf ICD10-Diagnosecodes des Dänischen Nationalen Patientenregisters (DNPR) und der vier tertiären Krankenhäuser basiert: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet und Aalborg Universitetshospital. Das DNPR enthält eine einzigartige Registrierung aller hospitalisierten Patienten im Land seit 1977; mit WHO-ICD10-Diagnosecodes seit 1994. Das Register identifiziert Patienten anhand der eindeutigen persönlichen Identifikationsnummer jeder in Dänemark lebenden Person. Die Suche nach Diagnosecodes in den vier tertiären Krankenhäusern wird zusätzlich zur DNPR-Suche durchgeführt, um eine höhere Wahrscheinlichkeit zu bieten, alle Patienten mit cCPHD in Dänemark zu identifizieren.

   Die DNPR und die vier lokalen Krankenhaussuchen werden unter Verwendung der ICD10-Codes E23.0-E23.9 durchgeführt (Hypophysenhormonmangel und andere Erkrankungen der Hypophyse), Q89.2G (angeborene Fehlbildung der Hypophyse) und Q04.0-Q04.9 (andere angeborene Fehlbildungen des Gehirns) für den Zeitraum von 25 Jahren: 1. Januar 1996 - 31. Dezember 2020. Patienten mit den Zusatzdiagnosen C69.0-C72.9 (Krebs in Augen, Gehirn, anderen Teilen des ZNS), C75.1-C75.3 (Krebs in der Hypophyse, Corpus pinealis und Kraniopharyngeome), D35.2–D35.4 (gutartige Tumoren der Hypophyse, des Corpus pineale oder des Ductus craniopharyngei) und D33.0–D33.9 (gutartige Tumoren im Gehirn und Rückenmark) ausgeschlossen. Patienten mit den ICD10-Diagnosecodes A80.0-A89.9 (Infektionen des Zentralnervensystems) und/oder I60.0-I64.9 (nichttraumatische Subarachnoidalblutung, nichttraumatische intrazerebrale Blutung, andere und nicht näher bezeichnete nichttraumatische intrakranielle Blutung, Hirninfarkt, Schlaganfall, der nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet wird), registriert vor dem Zeitpunkt der E23.0-E23.9 Diagnose wird ebenfalls ausgeschlossen.

   Für die identifizierten Patienten wird eine retrospektive Überprüfung der Krankenhausakte durchgeführt, um die cCPHD-Diagnose zu bestätigen und Patienten auszuschließen, die eines der Ausschlusskriterien erfüllen.

   Die in diesem Projekt verwendeten Daten stammen aus Patientenjournalen und umfassen Folgendes: Geburtsdatum, Geschlecht, wie durch das Vorhandensein männlicher/weiblicher Genitalien (männlich/weiblich) angegeben, in Dänemark geboren (ja/nein), Vorhandensein einer ICD-10-Diagnose interessierende Codes (ja/nein), Datum und Ergebnisse von Blutproben und interessierenden Stimulationstests (niedrig/normal/unzureichend hoch/hoch), Datum und Ergebnis der Urinosmolalitätsmessung (niedrig/normal/hoch), Anomalien der Adenohypophyse , Neurohypophyse, Hypophysenstiel, Mittellinie und Großhirn durch das neueste MRT (Aplasie/Hypoplasie/ektopisch/normal oder ja/nein) und Krankenhausaktenbeschreibungen der klinischen Merkmale von Hormonmängeln (ja/nein).

   Alle Hormonmängel werden retrospektiv anhand einer Reihe von Hormonmangelkriterien validiert. Die Kriterien wurden von fünf erfahrenen pädiatrischen Endokrinologen, darunter ein Vertreter aus jedem der hochspezialisierten Krankenhäuser, definiert und basierten auf nationalen und internationalen endokrinologischen Leitlinien, veröffentlichter Literatur und der klinischen Praxis in den hochspezialisierten Krankenhäusern.

3. Ethik

   Diese Studie wurde vom Verwaltungssekretariat und dem Regionalsekretariat und -gesetz der Region Süddänemark (j.no. 20/58158). Um die Einhaltung der Datenschutz-Grundverordnung und des dänischen Datenschutzgesetzes zu gewährleisten, wurden Daten in Zusammenarbeit mit Open Patient Data Explorative Network (OPEN) unter Verwendung von Microsoft SharePoint und REDCap (Research Electronic Data Capture) gesammelt und verwaltet.

4. Partizipative Gestaltung

   Das Studienprotokoll wurde nach vorläufigen Kontakten mit 10 Eltern von Kindern mit cCPHD am Odense University Hospital entwickelt. Die Eltern äußerten die Notwendigkeit, verschiedene Aspekte von cCPHD zu verbreiten, um das zukünftige Management dieser seltenen Krankheit zu verbessern. Einige betonten die Notwendigkeit, frühe Anzeichen von cCPHD zu erkennen, um zu einer schnellstmöglichen Diagnose beizutragen, da die Verzögerung der Diagnose ein großes, manchmal lebensbedrohliches Problem für ihre Kinder gewesen sei, z. schwere hypernatriämische Dehydratation mit einem s-Natrium von 180 mmol/L bei einem Neugeborenen mit cCPHD und Diabetes insipidus. Andere betonten die Vorteile der Verbreitung guter Ergebnisse einer frühen und zentralisierten Behandlung durch Experten, einschließlich einer Androgentherapie bei Säuglingen mit Hypogonadismus. Andere wollten die Botschaft vermitteln, dass Kinder mit nicht-syndromaler cCPHD bei normalen Schulleistungen ein normales Leben führen können. Andere betonten, dass bei Syndromen mit potenzieller CPHD oder bei Kindern mit unbekanntem Syndrom nach CPHD gesucht werden sollte, um z. ihr Wachstum und ihre Gehirnfunktion. Ein Elternteil hat sich bereit erklärt, Teil der Projektgruppe zu sein.

5. Perspektiven

   Angesichts der Tatsache, dass cCPHD eine seltene und komplexe, potenziell lebensbedrohliche Krankheit ist, der Mangel an Literatur zu diesem Thema und das Fehlen von Schätzungen der Inzidenz, wird erwartet, dass diese Studie wichtige Informationen liefert, die veröffentlicht werden müssen. Ein gutes Verständnis der Krankheit ist entscheidend und kann dazu führen, dass Patienten früher diagnostiziert werden.

6. Verbreitung der Ergebnisse

   Die Studie wird als ein oder zwei Artikel in von Experten begutachteten internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung wird eine dänische und englische Pressemitteilung herausgegeben. Mündliche Präsentation(en) oder Poster werden bei nationalen Treffen präsentiert, z. Die dänische Gesellschaft für pädiatrische Endokrinologie (DSPE) und internationale Treffen, z. das Jahrestreffen der European Society of Paediatrics (ESPE) oder ENDO. Bei einem Treffen der Patientenorganisation The Danish Pituitary Network ist ein beliebter Vortrag geplant

7. Projektgruppe

   Henrik Thybo Christesen, Berater, Professor, Ph.D, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Dänemark. Projektleiter.

   Dorte Hansen, Beraterin, außerordentliche Professorin, Ph.D, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Dänemark. Co-Betreuer des Projekts.

   Niels Holtum Birkebæk, Facharzt, Ph.d., MD, Abteilung für Pädiatrie, Aarhus University Hospital Skejby, Dänemark. Mitarbeiter des Studienzentrums.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, außerordentliche Professorin, Abteilung für Pädiatrie, Universitätskrankenhaus Aalborg, Dänemark. Mitarbeiter des Studienzentrums.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, Beraterin, Ph.D, MD, Abt. Von Wachstum und Fortpflanzung, Rigshospitalet. Mitarbeiter des Studienzentrums

   Louise Kjersgaard Jakobsen, Medizinstudentin im Forschungsjahr

8. Fonds

Diese Arbeit wurde vom Odense University Hospital Fund (j.no. A4599) und Dagmar Marshalls Fund (29.04.2021).