Incidence de cCPHD au Danemark - une étude observationnelle nationale (IcCPHD)

1. Arrière-plan

   Le déficit congénital combiné en hormone hypophysaire (cCPHD) est défini comme la perte partielle ou totale de plus d'une hormone sécrétée par l'hypophyse, causée par des facteurs génétiques ou prénataux. Le déficit combiné en hormone hypophysaire (CPHD) est un terme plus large couvrant à la fois les formes congénitales et acquises.

   L'incidence et la prévalence de la cCPHD ne sont pas connues.

   Les déficits en hormones hypophysaires surviennent le plus souvent dans l'adénohypophyse impliquant l'hormone de croissance (GH), la thyréostimuline (TSH), la corticotropine (ACTH), la prolactine, l'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Plus rarement, la neurohypophyse est également atteinte, entraînant un déficit en vasopressine.

   Les symptômes et les caractéristiques cliniques de la cCPHD sont variables, même au sein d'une même famille, y compris l'étendue et la gravité des déficits hormonaux, l'âge d'apparition clinique et la comorbidité cérébrale. De plus, retarder un traitement inadéquat peut affecter les résultats cliniques et le pronostic.

   Les nouveau-nés atteints de cCPHD clinique manifeste peuvent présenter dans les premiers jours de leur vie une hypoglycémie, des anomalies électrolytiques, une hypothermie, une hyperbilirubinémie conjuguée, un manque d'appétit, des vomissements et un retard de croissance. Chez les garçons, le déficit en gonadotrophines peut se présenter avec un hypogonadisme, y compris un micropénis. Les patients présentant un déficit en vasopressine peuvent avoir un diabète insipide central dès la naissance avec polyurie et développer rapidement une déshydratation hypernatrémique sévère.

   L'apparition retardée du cCHPD peut survenir de manière graduelle, généralement avec un déficit en hormone de croissance (GHD) comme première manifestation, suivi d'un déficit en TSH et plus tard d'autres déficits hormonaux, y compris un déficit en FSH/LH.

   L'IRM du cerveau et de la région hypophysaire révèle généralement, mais pas toujours, des anomalies anatomiques, notamment une aplasie ou une hypoplasie de l'adénohypophyse et/ou de la tige pituitaire. Une aplasie, une hypoplasie ou une position ectopique de la neurohypophyse peuvent être observées. Les anomalies cérébrales associées peuvent inclure une dysplasie septo-optique (SOD) et une aplasie/hypoplasie d'autres structures cérébrales, en particulier de la ligne médiane. Les syndromes, y compris le cCPHD avec d'autres anomalies cérébrales ou organiques, comprennent le syndrome d'hétérotaxie, le syndrome de pire sécheresse, le déficit congénital en proprotéine convertase 1/3, le syndrome de mutation FOXA2 et bien d'autres.

   Les tests génétiques peuvent être utiles pour comprendre l'image phénotypique diversifiée de la cCPHD.

   Le développement de l'hypophyse dépend de l'expression temporelle et spatiale séquentielle des facteurs de transcription et des molécules de signalisation et se produit dans une séquence bien définie d'événements. Certains de ces facteurs incluent HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 et SOX3, qui jouent tous un rôle dans le développement et la maturation de l'hypophyse.

   La perturbation de cette cascade due à des mutations dans l'un de ces produits géniques affecte l'ontogénie d'un ou plusieurs des types de cellules hypophysaires et conduit finalement à un déficit hormonal avec ou sans anomalies extra-hypophysaires. Des études antérieures ont montré une prévalence plus élevée de mutations génétiques dans les cas familiaux, où l'hérédité dominante, récessive et liée à l'X a été démontrée. Pourtant, la plupart des patients atteints de cCPHD sont restés génétiquement inexpliqués.

   Le traitement de la cCPHD consiste à remplacer les hormones hypophysaires déficientes ou leurs hormones cibles, notamment l'hormone de croissance, l'hormone thyroïdienne, les hormones sexuelles, les glucocorticoïdes et la vasopressine. D'éventuelles autres manifestations syndromiques cérébrales ou d'autres organes doivent être identifiées et prises en charge.

2. Matériels et méthodes

   Cette étude est une étude nationale basée sur les codes de diagnostic ICD10 du registre national danois des patients (DNPR) et des quatre hôpitaux tertiaires : Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet et Aalborg Universitetshospital. La DNPR contient un enregistrement unique de tous les patients hospitalisés dans le pays depuis 1977 ; avec les codes de diagnostic ICD10 de l'OMS depuis 1994. Le registre identifie les patients sur la base du numéro d'identification personnel unique de chaque personne vivant au Danemark. Les recherches par code de diagnostic dans les quatre hôpitaux tertiaires sont effectuées en plus de la recherche DNPR pour fournir une probabilité plus élevée d'identifier tous les patients atteints de cCPHD au Danemark.

   Le DNPR et les quatre recherches d'hôpitaux locaux seront effectués en utilisant les codes ICD10 E23.0-E23.9 (déficit en hormone hypophysaire et autres maladies de l'hypophyse), Q89.2G (malformation congénitale de l'hypophyse) et Q04.0-Q04.9 (autres malformations cérébrales congénitales) pour la période de 25 ans : 1er janvier 1996 - 31 décembre 2020. Patients avec les diagnostics supplémentaires C69.0-C72.9 (cancer des yeux, du cerveau, d'autres parties du SNC), C75.1-C75.3 (cancer de l'hypophyse, du corps pinéal et des craniopharyngeomes), D35.2 - D35.4 (tumeurs bénignes de l'hypophyse, du corps pinéal ou du canal craniopharyngé) et D33.0-D33.9 (tumeurs bénignes du cerveau et de la moelle épinière) seront exclues. Patients avec les codes de diagnostic ICD10 A80.0-A89.9 (infections du système nerveux central) et/ou I60.0-I64.9 (hémorragie sous-arachnoïdienne non traumatique, hémorragie intracérébrale non traumatique, autre hémorragie intracrânienne non traumatique non précisée, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral non spécifié comme hémorragie ou infarctus) enregistré avant l'heure du E23.0-E23.9 le diagnostic sera également exclu.

   Pour les patients identifiés, un examen rétrospectif des dossiers hospitaliers sera effectué pour confirmer le diagnostic de cCPHD et pour exclure les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion.

   Les données utilisées dans ce projet se trouvent dans les journaux des patients et comprennent les éléments suivants : date de naissance, sexe indiqué par la présence d'organes génitaux masculins/féminins (homme/femme), né au Danemark (oui/non), présence d'un diagnostic CIM-10 codes d'intérêt (oui/non), date et résultats des prélèvements sanguins et des tests de stimulation d'intérêt (faible/normal/insuffisamment élevé/élevé), date et résultat de la mesure de l'osmolalité urinaire (faible/normal/élevé), anomalies de l'adénohypophyse , neurohypophyse, tige pituitaire, ligne médiane et cerveau par la dernière IRM (aplasie/hypoplasie/ectopique/normal ou oui/non), et descriptions des dossiers hospitaliers des caractéristiques cliniques des déficits hormonaux (oui/non).

   Toutes les déficiences hormonales seront validées rétrospectivement à l'aide d'un ensemble de critères de déficience hormonale. Les critères ont été définis par cinq endocrinologues pédiatriques expérimentés, dont un représentant de chacun des hôpitaux hautement spécialisés, et étaient basés sur les directives endocrinologiques nationales et internationales, la littérature publiée et la pratique clinique des hôpitaux hautement spécialisés.

3. Éthique

   Cette étude a été approuvée par le Secrétariat de gestion et le Secrétariat régional et juridique de la région du Danemark du Sud (j.no. 20/58158). Pour garantir la conformité avec le règlement général sur la protection des données et la loi danoise sur la protection des données, les données ont été collectées et gérées en collaboration avec Open Patient Data Explorative Network (OPEN) à l'aide de Microsoft SharePoint et REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Conception participative

   Le protocole d'étude est conçu après des contacts préliminaires avec 10 parents d'enfants atteints de cCPHD à l'hôpital universitaire d'Odense. Les parents ont exprimé un besoin de diffusion de plusieurs aspects du cCPHD pour améliorer la prise en charge future de cette maladie rare. Certains ont souligné la nécessité d'identifier les premiers signes de cCPHD pour contribuer au diagnostic le plus rapide possible, car le retard de diagnostic a été un problème majeur, parfois mortel pour leurs enfants, par ex. déshydratation hypernatrémique sévère avec un s-sodium de 180 mmol/L chez un nouveau-né atteint de cCPHD et de diabète insipide. D'autres ont souligné les avantages de la diffusion des bons résultats d'un traitement expert précoce et centralisé, y compris la thérapie androgénique chez les nourrissons de sexe masculin atteints d'hypogonadisme. D'autres voulaient faire passer le message que les enfants atteints de cCPHD non syndromique peuvent mener une vie normale avec des performances scolaires normales. D'autres ont souligné que la CPHD devrait être recherchée dans les syndromes avec CPHD potentiel ou chez les enfants avec un syndrome inconnu pour optimiser par ex. leur croissance et leur fonction cérébrale. Un parent a accepté de faire partie du groupe de projet.

5. Points de vue

   Étant donné que la cCPHD est une maladie rare et complexe, potentiellement mortelle, la rareté de la littérature sur le sujet et le manque d'estimations de l'incidence, cette étude devrait fournir des informations importantes à publier. Une bonne compréhension de la maladie est cruciale et peut conduire à ce que les patients soient diagnostiqués plus tôt.

6. Diffusion des résultats

   L'étude sera publiée sous la forme d'un ou deux articles dans des revues internationales à comité de lecture. Un communiqué de presse en danois et en anglais sera publié au moment de la publication. Des présentations orales ou des affiches seront présentées lors de réunions nationales, par ex. La Société danoise d'endocrinologie pédiatrique (DSPE) et les réunions internationales, par ex. la réunion annuelle de la Société européenne de pédiatrie (ESPE) ou ENDO. Une conférence populaire est prévue lors d'une réunion dans l'organisation de patients The Danish Pituitary Network

7. Groupe de projet

   Henrik Thybo Christesen, consultant, professeur, ph.d, MD, hôpital pour enfants Hans Christian Andersen, hôpital universitaire d'Odense, Danemark. Chef de projet.

   Dorte Hansen, consultante, professeure associée, ph.d, MD, hôpital pour enfants Hans Christian Andersen, hôpital universitaire d'Odense, Danemark. Co-responsable du projet.

   Niels Holtum Birkebæk, consultant, ph.d, MD, département de pédiatrie, hôpital universitaire d'Aarhus Skejby, Danemark. Collaborateur du site d'étude.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, Professeur associé, Département de pédiatrie, Hôpital universitaire d'Aalborg, Danemark. Collaborateur du site d'étude.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, consultant, ph.d, MD, Dept. De la croissance et de la reproduction, Rigshospitalet. Collaborateur du site d'étude

   Louise Kjersgaard Jakobsen, étudiante en médecine en année de recherche

8. Fonds

Ce travail a été soutenu par Odense University Hospital Fund (j.no. A4599), et Fonds Dagmar Marshalls (29/04/2021).