A cCPHD előfordulása Dániában – nemzeti megfigyelési tanulmány (IcCPHD)

1. Háttér

   A veleszületett kombinált hipofízishormon-hiány (cCPHD) egynél több, az agyalapi mirigyből kiválasztott hormon részleges vagy teljes elvesztését jelenti, amelyet genetikai vagy prenatális tényezők okoznak. A kombinált hipofízishormon-hiány (CPHD) egy tágabb fogalom, amely magában foglalja a veleszületett és szerzett formákat is.

   A cCPHD előfordulása és prevalenciája nem ismert.

   Az agyalapi mirigy hormonhiánya leggyakrabban az adenohipofízisben fordul elő, beleértve a növekedési hormont (GH), a pajzsmirigy-stimuláló hormont (TSH), a kortikotropint (ACTH), a prolaktint, a luteinizáló hormont (LH) és a follikulus-stimuláló hormont (FSH). Ritkábban a neurohypophysis is érintett, ami vazopresszin hiányt eredményez.

   A cCPHD tünetei és klinikai jellemzői változóak, még ugyanazon a családon belül is, beleértve a hormonhiány mértékét és súlyosságát, a klinikai megjelenés korát és az agyi komorbiditást. Ezenkívül a nem megfelelő kezelés késleltetése befolyásolhatja a klinikai kimenetelt és a prognózist.

   A klinikailag nyilvánvaló cCPHD-ben szenvedő újszülöttek életük első napjaiban hipoglikémiával, elektrolit-rendellenességekkel, hipotermiával, konjugált hiperbilirubinémiával, rossz étvágygal, hányással és gyarapodás hiányával jelentkezhetnek. Fiúkban a gonadotropin-hiány hipogonadizmussal járhat, beleértve a mikropéniszt is. A vazopresszin-hiányban szenvedő betegeknél születésüktől fogva centrális diabetes insipidus alakulhat ki polyuriával, és gyorsan súlyos hypernatraemiás dehidráció alakulhat ki.

   A cCHPD késleltetett megjelenése fokozatos folyamatként fordulhat elő, rendszerint növekedési hormon-hiány (GHD) az első megnyilvánulása, amelyet TSH-hiány, majd később egyéb hormonhiányok, köztük FSH/LH-hiány követ.

   Az agy és az agyalapi mirigy régió MRI-je gyakran, de nem mindig, anatómiai rendellenességeket tár fel, beleértve az adenohypophysis és/vagy az agyalapi mirigy szárának aplasiáját vagy hypoplasiáját. A neurohypophysis aplasia, hypoplasia vagy ektopiás helyzete észlelhető. A kapcsolódó agyi rendellenességek közé tartozhat a septo-opticus dysplasia (SOD) és más agyi struktúrák aplasia/hypoplasiája, különösen a középvonalban. A szindrómák, beleértve a cCPHD-t és más agyi vagy szervi rendellenességeket, magukban foglalják a heterotaxiás szindrómát, a Worster-Drought szindrómát, a veleszületett proprotein konvertáz 1/3-hiányt, a FOXA2 mutációs szindrómát és még sok mást.

   A genetikai tesztelés hasznos lehet a cCPHD változatos fenotípusos képének megértésében.

   Az agyalapi mirigy fejlődése a transzkripciós faktorok és jelzőmolekulák szekvenciális időbeli és térbeli expressziójától függ, és egy jól meghatározott eseménysorozatban történik. E tényezők közé tartozik a HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 és SOX3, amelyek mindegyike szerepet játszik az agyalapi mirigy fejlődésében és érésében.

   Ennek a kaszkádnak az ezen géntermékek bármelyikében bekövetkező mutációk miatti megszakadása egy vagy több agyalapi mirigy sejttípusának ontogenezisét érinti, és végső soron hormonhiányhoz vezet, hipofízisen kívüli rendellenességekkel vagy anélkül. Korábbi tanulmányok a genetikai mutációk magasabb előfordulását mutatták ki olyan családi esetekben, ahol domináns, recesszív és X-hez kötött öröklődést is kimutattak. Ennek ellenére a legtöbb cCPHD-s beteg genetikailag megmagyarázhatatlan maradt.

   A cCPHD kezelése a hiányos agyalapi mirigyhormonok vagy célhormonjaik, köztük a növekedési hormon, a pajzsmirigyhormon, a nemi hormonok, a glükokortikoidok és a vazopresszin helyettesítéséből áll. Az esetleges egyéb agyi vagy egyéb szervi szindróma megnyilvánulásait azonosítani és kezelni kell.

2. Anyagok és metódusok

   Ez a tanulmány a Danish National Patient Registry (DNPR) és a négy felsőfokú kórház: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet és Aalborg Universitetshospital ICD10 diagnosztikai kódjain alapuló nemzeti tanulmány. A DNPR egyedi nyilvántartást tartalmaz az országban 1977 óta kórházba került betegekről; 1994 óta WHO ICD10 diagnosztikai kódokkal. A nyilvántartó minden Dániában élő személy egyedi személyazonosító száma alapján azonosítja a betegeket. A négy felsőfokú kórházban a diagnosztikai kódkeresés a DNPR-keresés mellett történik, hogy nagyobb valószínűséggel azonosítsák az összes cCPHD-s beteget Dániában.

   A DNPR és a négy helyi kórházi keresés az E23.0-E23.9 ICD10 kódok használatával történik (az agyalapi mirigy hormonhiánya és egyéb agyalapi mirigy betegségei), Q89.2G (az agyalapi mirigy veleszületett fejlődési rendellenessége) és Q04.0-Q04.9 (egyéb veleszületett agyi fejlődési rendellenességek) a 25 éves időszakra: 1996. január 1-től 2020. december 31-ig. C69.0-C72.9 további diagnózisú betegek (rák a szemekben, az agyban, a központi idegrendszer egyéb részeiben), C75.1-C75.3 (az agyalapi mirigy rákja, corpus pinealis és craniopharyngeomák), D35.2-D35.4 (az agyalapi mirigy, corpus pineale vagy ductus craniopharyngei jóindulatú daganatai) és D33.0-D33.9 (jóindulatú daganatok az agyban és a gerincvelőben) kizárásra kerülnek. Azok a betegek, akiknek az ICD10 diagnózisa A80.0-A89.9 (központi idegrendszeri fertőzések) és/vagy I60.0-I64.9 (nem traumás szubarachnoidális vérzés, nem traumás intracerebrális vérzés, egyéb és nem részletezett nem traumás intracranialis vérzés, agyi infarktus, vérzésnek vagy infarktusnak nem minősülő stroke) az E23.0-E23.9 időpontja előtt regisztrált a diagnózist is kizárják.

   Az azonosított betegek esetében retrospektív kórházi akták áttekintésére kerül sor a cCPHD diagnózisának megerősítése és a kizárási kritériumok valamelyikének megfelelő betegek kizárása érdekében.

   A projektben felhasznált adatok betegnaplókban találhatók, és a következőket tartalmazzák: születési dátum, nem a férfi/női nemi szervek jelenléte alapján (férfi/nő), Dániában született (igen/nem), ICD-10 diagnózis jelenléte az érdeklődésre számot tartó kódok (igen/nem), a vérminták és az érdeklődésre számot tartó stimulációs tesztek dátuma és eredményei (alacsony/normál/nem megfelelően magas/magas), a vizelet ozmolalitásmérésének dátuma és eredménye (alacsony/normál/magas), az adenohypophysis rendellenességei , neurohypophysis, hypophysis szár, középvonal és nagyagy a legújabb MRI (aplasia/hypoplasia/ectopiás/normál vagy igen/nem), valamint a hormonhiányok klinikai jellemzőinek kórházi aktái (igen/nem).

   Minden hormonhiányt utólag validálnak a hormonhiány kritériumai alapján. A kritériumokat öt tapasztalt gyermekendokrinológus határozta meg, köztük a magasan specializálódott kórházak egy-egy képviselője, és a nemzeti és nemzetközi endokrinológiai irányelveken, a publikált szakirodalomon és a magasan specializált kórházak klinikai gyakorlatán alapultak.

3. Etika

   Ezt a tanulmányt az Irányítási Titkárság, valamint a Dél-Dániai Régió Regionális Titkársága és Jogi Hivatala hagyta jóvá (j.no. 20/58158). Az általános adatvédelmi rendeletnek és a dán adatvédelmi törvénynek való megfelelés érdekében az adatokat az Open Patient Data Explorativ Network (OPEN) együttműködésével gyűjtöttük és kezeltük a Microsoft SharePoint és a REDCap (Research Electronic Data Capture) segítségével.

4. Részvételi tervezés

   A vizsgálati protokollt az Odense Egyetemi Kórházban cCPHD-s gyermekek 10 szülőjével való előzetes kapcsolatfelvétel után dolgozták ki. A szülők kifejezték a cCPHD számos aspektusának terjesztésének szükségességét e ritka betegség jövőbeli kezelésének javítása érdekében. Egyesek hangsúlyozták a cCPHD korai jeleinek azonosításának szükségességét, hogy hozzájáruljanak a lehető leggyorsabb diagnózishoz, mivel a diagnózis késése súlyos, néha életveszélyes probléma gyermekeik számára, pl. Súlyos hipernatriás dehidratáció 180 mmol/l nátrium-nátriummal cCPHD-ben és diabetes insipidusban szenvedő újszülöttben. Mások hangsúlyozták a korai és központosított szakértői kezelés jó eredményeinek terjesztésének előnyeit, beleértve az androgénterápiát a hipogonadizmusban szenvedő csecsemőknél. Mások azt az üzenetet akarták átadni, hogy a nem szindrómás cCPHD-s gyerekek normális életet élhetnek normál iskolai teljesítmény mellett. Mások hangsúlyozták, hogy a CPHD-t potenciális CPHD-s szindrómákban vagy ismeretlen szindrómában szenvedő gyermekeknél kell keresni, hogy optimalizálják pl. növekedésük és agyműködésük. Az egyik szülő beleegyezett, hogy tagja legyen a projektcsoportnak.

5. Perspektívák

   Tekintettel arra, hogy a cCPHD egy ritka és összetett, potenciálisan életveszélyes betegség, a témával kapcsolatos irodalom kevés és az előfordulási becslések hiánya, ez a tanulmány várhatóan fontos publikálandó információkkal szolgál majd. A betegség jó megértése kulcsfontosságú, és ahhoz vezethet, hogy a betegeket korábban diagnosztizálják.

6. Az eredmények terjesztése

   A tanulmányt egy vagy két cikkben publikálják lektorált nemzetközi folyóiratokban. A megjelenéskor dán és angol sajtóközlemény készül. A szóbeli előadás(ok) vagy poszter(ek) bemutatásra kerülnek az országos találkozókon, pl. A Danish Society of Pediatric Endokrinology (DSPE) és a nemzetközi találkozók, pl. az Európai Gyermekgyógyászok Társaságának (ESPE) éves találkozója vagy az ENDO. Népszerű előadást terveznek a betegszervezet, a The Danish Pituitary Network találkozóján

7. Projektcsoport

   Henrik Thybo Christesen, tanácsadó, professzor, Ph.d, MD, Hans Christian Andersen Gyermekkórház, Odense Egyetemi Kórház, Dánia. Projektvezető.

   Dorte Hansen, tanácsadó, egyetemi docens, ph.d, MD, Hans Christian Andersen Gyermekkórház, Odense Egyetemi Kórház, Dánia. Projekt társfelügyelő.

   Niels Holtum Birkebæk, tanácsadó, ph.d, MD, Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Skejby Aarhusi Egyetemi Kórház, Dánia. Tanulmányi helyszín munkatársa.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, egyetemi docens, Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Aalborgi Egyetemi Kórház, Dánia. Tanulmányi helyszín munkatársa.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, tanácsadó, ph.d, MD, Dept. Növekedés és szaporodás, Rigshospitalet. Tanulmányi helyszín munkatársa

   Louise Kjersgaard Jakobsen, kutató éves orvostanhallgató

8. Fonds

Ezt a munkát az Odense Egyetemi Kórházi Alap támogatta (j.no. A4599), és a Dagmar Marshalls Fund (2021.04.29.).