丹麦 cCPHD 的发病率——一项全国观察性研究 (IcCPHD)

1. 背景

   先天性联合垂体激素缺乏症 (cCPHD) 被定义为由遗传或产前因素引起的垂体分泌的一种以上激素的部分或完全缺失。 联合垂体激素缺乏症 (CPHD) 是一个涵盖先天性和获得性形式的广义术语。

   cCPHD 的发病率和患病率尚不清楚。

   垂体激素缺乏最常见于腺垂体，涉及生长激素 (GH)、促甲状腺激素 (TSH)、促肾上腺皮质激素 (ACTH)、催乳素、黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH)。 更少见的是，神经垂体也受到影响，导致加压素缺乏。

   cCPHD 的症状和临床特征各不相同，即使在同一家庭中也是如此，包括激素缺乏的程度和严重程度、临床发病年龄和脑合并症。 此外，延误不充分的治疗可能会影响临床结果和预后。

   患有临床明显 cCPHD 的新生儿可能在出生后的头几天出现低血糖、电解质异常、体温过低、结合型高胆红素血症、食欲不振、呕吐和发育迟缓。 在男孩中，促性腺激素缺乏可能表现为性腺机能减退，包括小阴茎。 血管加压素缺乏症患者可能从出生时就患有中枢性尿崩症伴多尿，并迅速发展为严重的高钠血症性脱水。

   cCHPD 的延迟发作可能是一个渐进的过程，通常以生长激素缺乏症 (GHD) 为首发表现，然后是 TSH 缺乏症，然后是其他激素缺乏症，包括 FSH/LH 缺乏症。

   大脑和垂体区的 MRI 通常但不总是显示解剖异常，包括腺垂体和/或垂体柄的发育不全或发育不全。 可见神经垂体发育不全、发育不全或异位。 相关的大脑异常可能包括视神经发育不良 (SOD) 和其他大脑结构的发育不全/发育不全，尤其是在中线。 包括 cCPHD 和其他大脑或器官异常在内的综合症包括异位综合症、Worster-Drought 综合症、先天性前蛋白转化酶 1/3 缺乏症、FOXA2 突变综合症等。

   基因检测有助于了解 cCPHD 的不同表型情况。

   脑垂体的发育取决于转录因子和信号分子的连续时间和空间表达，并且发生在明确定义的事件序列中。 其中一些因素包括 HESX1、LHX3、LHX4、POU1F1、PROP1、SIX6、OTX2、PITX2、GLI2 和 SOX3，所有这些都已被证明在垂体的发育和成熟中发挥作用。

   由于任何这些基因产物的突变而导致的这种级联的破坏会影响一种或几种垂体细胞类型的个体发育，并最终导致激素缺乏，伴有或不伴有垂体外异常。 先前的研究表明，在家族性病例中，基因突变的发生率更高，其中显性遗传、隐性遗传和 X 连锁遗传均已得到证实。 尽管如此，大多数 cCPHD 患者的遗传原因仍然不明。

   cCPHD 的治疗包括替代缺乏的垂体激素或其靶激素，包括生长激素、甲状腺激素、性激素、糖皮质激素和加压素。 必须识别和管理最终的其他大脑或其他器官综合征表现。

2. 材料和方法

   本研究是一项基于丹麦国家患者登记处 (DNPR) 和四家三级医院（欧登塞大学医院、奥胡斯大学医院、里格医院医院和奥尔堡大学医院）的 ICD10 诊断代码的全国性研究。 DNPR 包含自 1977 年以来该国所有住院患者的唯一登记；自 1994 年起使用 WHO ICD10 诊断代码。 该登记处根据居住在丹麦的每个人的唯一个人识别号码来识别患者。 除了 DNPR 搜索之外，还对四家三级医院的诊断代码进行搜索，以提供更高的概率来识别丹麦所有 cCPHD 患者。

   DNPR 和四个当地医院搜索将使用 ICD10 代码 E23.0-E23.9 执行 （脑垂体激素缺乏和其他疾病）、Q89.2G（脑垂体先天性畸形）和 Q04.0-Q04.9 （其他先天性脑畸形）25 年：1996 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日。 具有附加诊断 C69.0-C72.9 的患者 （眼睛、大脑、中枢神经系统其他部位的癌症），C75.1-C75.3 （垂体癌、松果体癌和颅咽管瘤）、D35.2 - D35.4（垂体癌、松果体癌或颅咽管癌）和 D33.0-D33.9 （大脑和脊髓中的良性肿瘤）将被排除在外。 ICD10 诊断代码为 A80.0-A89.9 的患者 （中枢神经系统感染）和/或 I60.0-I64.9 （非外伤性蛛网膜下腔出血、非外伤性脑出血、其他和未指明的非外伤性颅内出血、脑梗塞、未指明为出血或梗塞的中风）在E23.0-E23.9时间之前登记 诊断也将被排除。

   对于确定的患者，将进行回顾性医院档案审查以确认 cCPHD 诊断并排除符合排除标准之一的患者。

   该项目中使用的数据可在患者日志中找到，包括以下内容：出生日期、性别（根据是否存在男性/女性生殖器（男性/女性））、出生于丹麦（是/否）、是否存在 ICD-10 诊断感兴趣的代码（是/否），感兴趣的血样和刺激试验的日期和结果（低/正常/不足够高/高），尿渗透压测量的日期和结果（低/正常/高），腺垂体异常、神经垂体、垂体柄、中线和大脑的最新 MRI（发育不全/发育不全/异位/正常或是/否），以及医院文件对激素缺乏临床特征的描述（是/否）。

   所有激素缺乏症都将使用一套激素缺乏症标准进行回顾性验证。 该标准由五名经验丰富的儿科内分泌学家（包括来自每家高度专业化医院的代表）制定，并基于国家和国际内分泌指南、已发表的文献以及高度专业化医院的临床实践。

3. 伦理

   这项研究得到了管理秘书处和区域秘书处以及南丹麦地区法律的批准 (j.no. 20/58158）。 为确保遵守《通用数据保护条例》和《丹麦数据保护法》，我们使用 Microsoft SharePoint 和 REDCap（研究电子数据捕获）与开放患者数据探索网络 (OPEN) 合作收集和管理数据。

4. 参与式设计

   该研究方案是在与欧登塞大学医院的 10 名患有 cCPHD 儿童的父母进行初步接触后设计的。 父母表示需要传播 cCPHD 的几个方面，以改善这种罕见疾病的未来管理。 一些人强调需要识别 cCPHD 的早期征兆，以促进尽可能快的诊断，因为诊断延迟一直是他们孩子的一个主要问题，有时甚至危及生命，例如 患有 cCPHD 和尿崩症的新生儿严重高钠血症脱水，s-钠为 180 mmol/L。 其他人强调了传播早期和集中专家治疗的良好结果的好处，包括雄激素治疗男婴性腺功能减退症。 其他人则想传递一个信息，即患有非综合征性 cCPHD 的儿童可以通过正常的学习成绩过上正常的生活。 其他人强调，应在具有潜在 CPHD 的综合征或具有未知综合征的儿童中寻找 CPHD，以优化例如 他们的成长和大脑功能。 一位家长同意加入项目组。

5. 观点

   鉴于 cCPHD 是一种罕见且复杂、可能危及生命的疾病，关于该主题的文献很少且缺乏发病率估计，预计该研究将提供重要信息以供发表。 充分了解这种疾病至关重要，可能会导致患者更早得到诊断。

6. 结果的传播

   该研究将作为一篇或两篇论文发表在同行评审的国际期刊上。 出版时将发布丹麦文和英文新闻稿。 口头报告或海报将在全国会议上展示，例如 丹麦儿科内分泌学会 (DSPE) 和国际会议，例如年度欧洲儿科学会 (ESPE) 会议或 ENDO。 患者组织 The Danish Pituitary Network 的一次会议上安排了一场热门演讲

7. 项目组

   Henrik Thybo Christesen，丹麦欧登塞大学医院安徒生儿童医院顾问、教授、博士、医学博士。 项目主管。

   Dorte Hansen，丹麦欧登塞大学医院安徒生儿童医院顾问、副教授、博士、医学博士。 项目共同主管。

   Niels Holtum Birkebæk，顾问，博士，医学博士，丹麦奥胡斯大学医院 Skejby 儿科。 研究网站合作者。

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen，丹麦奥尔堡大学医院儿科副教授。 研究网站合作者。

   Rikke Bodin Beck-Jensen，顾问，博士，医学博士，部门。 生长和繁殖，Rigshospitalet。 研究网站合作者

   Louise Kjersgaard Jakobsen，医学研究年级学生

8. 全宗

这项工作得到了欧登塞大学医院基金 (j.no. A4599）和 Dagmar Marshalls 基金（2021 年 4 月 29 日）。