Заболеваемость cCPHD в Дании - национальное обсервационное исследование (IcCPHD)

1. Фон

   Врожденный комбинированный дефицит гормонов гипофиза (cCPHD) определяется как частичная или полная потеря более чем одного гормона, секретируемого гипофизом, вызванная генетическими или внутриутробными факторами. Комбинированный дефицит гормонов гипофиза (ДГГП) — более широкий термин, охватывающий как врожденные, так и приобретенные формы.

   Заболеваемость и распространенность cCPHD не известны.

   Дефицит гормонов гипофиза чаще всего возникает в аденогипофизе с участием гормона роста (GH), тиреотропного гормона (TSH), кортикотропина (ACTH), пролактина, лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH). Реже поражается нейрогипофиз, что приводит к дефициту вазопрессина.

   Симптомы и клинические особенности хронической ХПН варьируют даже в пределах одной семьи, включая степень и тяжесть дефицита гормонов, возраст начала клинических проявлений и сопутствующую церебральную патологию. Более того, отсрочка неадекватного лечения может повлиять на клинический исход и прогноз.

   Новорожденные с клинически выраженной ХЗЛБ могут проявляться в первые дни жизни гипогликемией, электролитными нарушениями, гипотермией, конъюгированной гипербилирубинемией, плохим аппетитом, рвотой и задержкой развития. У мальчиков дефицит гонадотропина может проявляться гипогонадизмом, включая микропенис. У пациентов с дефицитом вазопрессина может быть центральный несахарный диабет с рождения с полиурией и быстро развивается тяжелая гипернатриемическая дегидратация.

   Отсроченное начало cCHPD может происходить как постепенный процесс, обычно с дефицитом гормона роста (GHD) в качестве первого проявления, за которым следует дефицит TSH, а затем дефицит других гормонов, включая дефицит FSH/LH.

   МРТ головного мозга и области гипофиза обычно, но не всегда, выявляет анатомические аномалии, включая аплазию или гипоплазию аденогипофиза и/или ножки гипофиза. Могут наблюдаться аплазия, гипоплазия или эктопическое положение нейрогипофиза. Сопутствующие аномалии головного мозга могут включать септооптическую дисплазию (СОД) и аплазию/гипоплазию других структур головного мозга, особенно средней линии. Синдромы, в том числе cCPHD с другими аномалиями головного мозга или органов, включают синдром гетеротаксии, синдром Worster-Drought, врожденный дефицит пропротеинконвертазы 1/3, синдром мутации FOXA2 и многие другие.

   Генетическое тестирование может быть полезным для понимания разнообразной фенотипической картины cCPHD.

   Развитие гипофиза зависит от последовательной временной и пространственной экспрессии факторов транскрипции и сигнальных молекул и происходит в четко определенной последовательности событий. Некоторые из этих факторов включают HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 и SOX3, все из которых, как было показано, играют роль в развитии и созревании гипофиза.

   Нарушение этого каскада из-за мутаций в любом из этих генных продуктов влияет на онтогенез одного или нескольких типов клеток гипофиза и в конечном итоге приводит к дефициту гормонов с экстрагипофизарными аномалиями или без них. Предыдущие исследования показали более высокую распространенность генетических мутаций в семейных случаях, когда было продемонстрировано как доминантное, рецессивное, так и сцепленное с Х-хромосомой наследование. Тем не менее, большинство пациентов с ХЗПБ остаются генетически необъяснимыми.

   Лечение ХЗПБ заключается в замещении дефицита гормонов гипофиза или их гормонов-мишеней, включая гормон роста, гормон щитовидной железы, половые гормоны, глюкокортикоиды и вазопрессин. Возможные другие мозговые или другие органные синдромальные проявления должны быть идентифицированы и устранены.

2. Материалы и методы

   Это исследование является национальным исследованием, основанным на диагностических кодах МКБ-10 из Датского национального регистра пациентов (DNPR) и четырех больниц третичного уровня: Университетская больница Оденсе, Университетская больница Орхуса, Ригшоспиталет и Университетская больница Ольборга. DNPR содержит уникальную регистрацию всех госпитализированных пациентов в стране с 1977 года; с диагностическими кодами ВОЗ по МКБ-10 с 1994 г. Реестр идентифицирует пациентов на основе уникального личного идентификационного номера каждого человека, проживающего в Дании. Поиск кода диагноза в четырех третичных больницах проводится в дополнение к поиску DNPR, чтобы обеспечить более высокую вероятность выявления всех пациентов с хроническим ХПН в Дании.

   DNPR и поиск в четырех местных больницах будут проводиться с использованием кодов E23.0-E23.9 по МКБ-10. (дефицит гормонов гипофиза и другие заболевания гипофиза), Q89.2G (врожденный порок развития гипофиза) и Q04.0-Q04.9 (другие врожденные пороки развития головного мозга) за 25-летний период: с 1 января 1996 г. по 31 декабря 2020 г. Больные с дополнительными диагнозами С69.0-С72.9 (рак глаз, головного мозга, других отделов ЦНС), С75.1-С75.3 (рак гипофиза, шишковидного тела и краниофарингеомы), D35.2-D35.4 (доброкачественные опухоли гипофиза, шишковидного тела или краниофарингеального протока) и D33.0-D33.9 (доброкачественные опухоли головного и спинного мозга) будут исключены. Пациенты с кодами диагноза по МКБ-10 A80.0-A89.9. (инфекции ЦНС) и/или I60.0-I64.9 (нетравматическое субарахноидальное кровоизлияние, нетравматическое внутримозговое кровоизлияние, другое и неуточненное нетравматическое внутричерепное кровоизлияние, инфаркт головного мозга, инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт), зарегистрированные до момента наступления Е23.0-Е23.9 диагноз также будет исключен.

   Для выявленных пациентов будет проведен ретроспективный обзор больничных файлов для подтверждения диагноза хЗЛС и исключения пациентов, которые соответствуют одному из критериев исключения.

   Данные, используемые в этом проекте, находятся в журналах пациентов и включают следующее: дата рождения, пол, определяемый наличием мужских/женских гениталий (мужской/женский), родившийся в Дании (да/нет), наличие диагноза МКБ-10. коды интереса (да/нет), дата и результаты интересующих проб крови и стимуляционных тестов (низкий/нормальный/неадекватно высокий/высокий), дата и результат измерения осмоляльности мочи (низкий/нормальный/высокий), аномалии аденогипофиза , нейрогипофиз, стебель гипофиза, срединная линия и головной мозг по данным последней МРТ (аплазия/гипоплазия/эктопия/норма или да/нет), а также описания клинических признаков дефицита гормонов в больничной карте (да/нет).

   Все недостатки гормонов будут ретроспективно подтверждены с использованием набора критериев дефицита гормонов. Критерии были определены пятью опытными детскими эндокринологами, в том числе представителями каждой узкоспециализированной больницы, и основывались на национальных и международных эндокринологических руководствах, опубликованной литературе и клинической практике в узкоспециализированных больницах.

3. Этика

   Это исследование было одобрено Секретариатом управления и Региональным секретариатом, а также законом региона Южная Дания (j.no. 20/58158). Чтобы обеспечить соответствие Общему регламенту о защите данных и Датскому закону о защите данных, данные собирались и управлялись в сотрудничестве с Открытой исследовательской сетью данных пациентов (OPEN) с использованием Microsoft SharePoint и REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Совместный дизайн

   Протокол исследования разработан после предварительных контактов с 10 родителями детей с хЗЛС в университетской больнице Оденсе. Родители выразили потребность в распространении информации о некоторых аспектах ХЗПБ, чтобы улучшить лечение этого редкого заболевания в будущем. Некоторые подчеркивали необходимость выявления ранних признаков ХЗПБ, чтобы способствовать скорейшей диагностике, поскольку задержка диагностики была серьезной, иногда опасной для жизни проблемой для их детей, например. тяжелая гипернатриемическая дегидратация с s-натрием 180 ммоль/л у новорожденного с хЗПБ и несахарным диабетом. Другие подчеркивали преимущества распространения хороших результатов раннего и централизованного экспертного лечения, включая андрогенную терапию, у мальчиков с гипогонадизмом. Другие хотели передать сообщение о том, что дети с несиндромальной ХЗЛБ могут жить нормальной жизнью с нормальной успеваемостью в школе. Другие подчеркивали, что CPHD следует искать среди синдромов с потенциальным CPHD или у детей с неизвестным синдромом, чтобы оптимизировать, например. Их рост и мозговая деятельность. Один родитель согласился стать частью проектной группы.

5. Перспективы

   Учитывая, что cCPHD является редким и сложным, потенциально опасным для жизни заболеванием, нехваткой литературы по этому вопросу и отсутствием оценок заболеваемости, ожидается, что это исследование предоставит важную информацию для публикации. Хорошее понимание болезни имеет решающее значение и может привести к тому, что пациенты будут диагностированы раньше.

6. Распространение результатов

   Исследование будет опубликовано в виде одной или двух статей в рецензируемых международных журналах. Во время публикации будет выпущен пресс-релиз на датском и английском языках. Устная(ые) презентация(и) или постер(ы) будут представлены на национальных встречах, т.е. Датское общество детской эндокринологии (DSPE) и международные встречи, например. ежегодное собрание Европейского общества педиатрии (ESPE) или ENDO. На встрече в организации пациентов The Danish Pituitary Network запланировано популярное выступление.

7. Группа проекта

   Хенрик Тибо Кристесен, консультант, профессор, доктор медицинских наук, Детская больница Ганса Христиана Андерсена, Университетская больница Оденсе, Дания. Куратор проекта.

   Дорте Хансен, консультант, доцент, доктор медицинских наук, Детская больница Ганса Христиана Андерсена, Университетская больница Оденсе, Дания. Соруководитель проекта.

   Нильс Холтум Биркебек, консультант, доктор медицинских наук, кафедра педиатрии, Орхусская университетская больница Скейби, Дания. Соавтор учебного сайта.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, доцент кафедры педиатрии Университетской больницы Ольборга, Дания. Соавтор учебного сайта.

   Рикке Бодин Бек-Йенсен, консультант, доктор медицинских наук, зав. О росте и размножении, Ригсхоспиталет. Соавтор учебного сайта

   Луиза Кьерсгаард Якобсен, студент-медик исследовательского года

8. Фонды

Эта работа была поддержана Больничным фондом Университета Оденсе (j.no. A4599) и Dagmar Marshalls Fund (29 апреля 2021 г.).