Incidenza di cCPHD in Danimarca - uno studio osservazionale nazionale (IcCPHD)

1. Sfondo

   Il deficit congenito combinato di ormone ipofisario (cCPHD) è definito come la perdita parziale o completa di più di un ormone secreto dalla ghiandola pituitaria, causata da fattori genetici o prenatali. Il deficit combinato di ormone ipofisario (CPHD) è un termine più ampio che copre sia le forme congenite che quelle acquisite.

   L'incidenza e la prevalenza della cCPHD non sono note.

   Le carenze dell'ormone ipofisario si verificano più comunemente nell'adenoipofisi che coinvolgono l'ormone della crescita (GH), l'ormone stimolante la tiroide (TSH), la corticotropina (ACTH), la prolattina, l'ormone luteinizzante (LH) e l'ormone follicolo-stimolante (FSH). Più raramente, viene colpita anche la neuroipofisi, con conseguente carenza di vasopressina.

   I sintomi e le caratteristiche cliniche della cCPHD sono variabili, anche all'interno della stessa famiglia, inclusa l'estensione e la gravità delle carenze ormonali, l'età dell'insorgenza clinica e la comorbilità cerebrale. Inoltre, ritardare il trattamento inadeguato può influenzare l'esito clinico e la prognosi.

   I neonati con cCPHD clinicamente palese possono presentare nei primi giorni di vita ipoglicemia, anomalie elettrolitiche, ipotermia, iperbilirubinemia coniugata, scarso appetito, vomito e ritardo di crescita. Nei ragazzi, la carenza di gonadotropine può presentarsi con ipogonadismo incluso il micropene. I pazienti con deficit di vasopressina possono avere diabete insipido centrale dalla nascita con poliuria e sviluppare rapidamente una grave disidratazione ipernatremica.

   L'insorgenza ritardata di cCHPD può verificarsi come un processo graduale, di solito con il deficit dell'ormone della crescita (GHD) come prima manifestazione, seguito dal deficit di TSH e successivamente da altri deficit ormonali tra cui il deficit di FSH/LH.

   La RM del cervello e della regione ipofisaria comunemente, ma non sempre, rivela anomalie anatomiche tra cui aplasia o ipoplasia dell'adenoipofisi e/o del peduncolo ipofisario. Si possono osservare aplasia, ipoplasia o posizione ectopica della neuroipofisi. Le anomalie cerebrali associate possono includere la displasia setto-ottica (SOD) e l'aplasia/ipoplasia di altre strutture cerebrali, specialmente nella linea mediana. Le sindromi, inclusa la cCPHD con altre anomalie cerebrali o d'organo, includono la sindrome eterotassica, la sindrome di Worster-Drought, il deficit congenito della proproteina convertasi 1/3, la sindrome da mutazione FOXA2 e molte altre.

   I test genetici possono essere utili per comprendere il diverso quadro fenotipico della cCPHD.

   Lo sviluppo della ghiandola pituitaria dipende dall'espressione temporale e spaziale sequenziale dei fattori di trascrizione e delle molecole di segnalazione e si verifica in una sequenza ben definita di eventi. Alcuni di questi fattori includono HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 e SOX3, che hanno tutti dimostrato di svolgere un ruolo nello sviluppo e nella maturazione della ghiandola pituitaria.

   L'interruzione di questa cascata dovuta a mutazioni in uno qualsiasi di questi prodotti genici influisce sull'ontogenesi di uno o più tipi di cellule ipofisarie e alla fine porta a deficit ormonali con o senza anomalie extra-ipofisarie. Precedenti studi hanno mostrato una maggiore prevalenza di mutazioni genetiche nei casi familiari, in cui è stata dimostrata l'ereditarietà sia dominante, recessiva che legata all'X. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con cCPHD è rimasta geneticamente inspiegabile.

   Il trattamento della cCPHD consiste nella sostituzione degli ormoni ipofisari carenti o dei loro ormoni bersaglio, inclusi l'ormone della crescita, l'ormone tiroideo, gli ormoni sessuali, i glucocorticoidi e la vasopressina. Eventuali altre manifestazioni sindromiche cerebrali o di altri organi devono essere identificate e gestite.

2. Materiali e metodi

   Questo studio è uno studio nazionale basato sui codici di diagnosi ICD10 del Danish National Patient Registry (DNPR) e dei quattro ospedali terziari: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet e Aalborg Universitetshospital. Il DNPR contiene una registrazione unica di tutti i pazienti ricoverati nel Paese dal 1977; con codici di diagnosi ICD10 dell'OMS dal 1994. Il registro identifica i pazienti in base al numero di identificazione personale univoco di ogni persona che vive in Danimarca. Le ricerche del codice diagnostico presso i quattro ospedali terziari vengono effettuate in aggiunta alla ricerca DNPR per fornire una maggiore probabilità di identificare tutti i pazienti con cCPHD in Danimarca.

   Il DNPR e le quattro ricerche ospedaliere locali verranno eseguite utilizzando i codici ICD10 E23.0-E23.9 (deficit ormonali ipofisari e altre malattie della ghiandola pituitaria), Q89.2G (malformazione congenita dell'ipofisi) e Q04.0-Q04.9 (altre malformazioni cerebrali congenite) per il periodo di 25 anni: 1 gennaio 1996 - 31 dicembre 2020. Pazienti con diagnosi addizionali C69.0-C72.9 (tumore agli occhi, cervello, altre parti del SNC), C75.1-C75.3 (tumore dell'ipofisi, del corpo pineale e dei craniofaringei), D35.2 - D35.4 (tumori benigni della ghiandola pituitaria, del corpo pineale o del dotto craniofaringeo) e D33.0-D33.9 (tumori benigni del cervello e del midollo spinale). Pazienti con i codici diagnostici ICD10 A80.0-A89.9 (infezioni del sistema nervoso centrale) e/o I60.0-I64.9 (emorragia subaracnoidea non traumatica, emorragia intracerebrale non traumatica, altra e non specificata emorragia intracranica non traumatica, infarto cerebrale, ictus non specificato come emorragia o infarto) registrati prima del periodo E23.0-E23.9 sarà esclusa anche la diagnosi.

   Per i pazienti identificati verrà eseguita una revisione retrospettiva della cartella clinica ospedaliera per confermare la diagnosi di cCPHD e per escludere i pazienti che soddisfano uno dei criteri di esclusione.

   I dati utilizzati in questo progetto si trovano nelle riviste dei pazienti e includono quanto segue: data di nascita, sesso come indicato dalla presenza di genitali maschili/femminili (maschile/femminile), nati in Danimarca (sì/no), presenza di diagnosi ICD-10 codici di interesse (sì/no), data e risultati dei prelievi ematici e dei test di stimolazione di interesse (basso/normale/inadeguatamente alto/alto), data e risultato della misurazione dell'osmolalità urinaria (basso/normale/alto), anomalie dell'adenoipofisi , neuroipofisi, peduncolo ipofisario, linea mediana e cervello dall'ultima risonanza magnetica (aplasia/ipoplasia/ectopica/normale o sì/no) e descrizioni dei file ospedalieri delle caratteristiche cliniche delle carenze ormonali (sì/no).

   Tutte le carenze ormonali saranno convalidate retrospettivamente utilizzando una serie di criteri di carenza ormonale. I criteri sono stati definiti da cinque endocrinologi pediatrici esperti, compreso un rappresentante di ciascuno degli ospedali altamente specializzati, e si sono basati su linee guida endocrinologiche nazionali e internazionali, letteratura pubblicata e pratica clinica presso gli ospedali altamente specializzati.

3. Etica

   Questo studio è stato approvato dal Segretariato di Gestione e dal Segretariato Regionale e Legge della Regione della Danimarca Meridionale (j.no. 20/58158). Per garantire la conformità al regolamento generale sulla protezione dei dati e alla legge danese sulla protezione dei dati, i dati sono stati raccolti e gestiti in collaborazione con Open Patient Data Explorative Network (OPEN) utilizzando Microsoft SharePoint e REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Progettazione partecipata

   Il protocollo di studio è stato progettato dopo contatti preliminari con 10 genitori di bambini con cCPHD presso l'Odense University Hospital. I genitori hanno espresso la necessità di divulgare diversi aspetti della cCPHD per migliorare la gestione futura di questa malattia rara. Alcuni hanno sottolineato la necessità di identificare i primi segni di cCPHD per contribuire a una diagnosi più rapida possibile, poiché il ritardo nella diagnosi è stato un problema importante, a volte pericoloso per la vita dei loro figli, ad es. grave disidratazione ipernatriemica con un s-sodio di 180 mmol/L in un neonato con cCPHD e diabete insipido. Altri hanno sottolineato i benefici della diffusione dei buoni risultati del trattamento esperto precoce e centralizzato, inclusa la terapia androgenica nei neonati maschi con ipogonadismo. Altri volevano trasmettere il messaggio che i bambini con cCPHD non sindromico possono vivere una vita normale con un normale rendimento scolastico. Altri hanno sottolineato che la CPHD dovrebbe essere ricercata nelle sindromi con potenziale CPHD o nei bambini con una sindrome sconosciuta per ottimizzare ad es. loro crescita e funzione cerebrale. Un genitore ha accettato di far parte del gruppo di progetto.

5. Prospettive

   Dato che la cCPHD è una malattia rara e complessa, potenzialmente pericolosa per la vita, la scarsità di letteratura sull'argomento e la mancanza di stime di incidenza, questo studio dovrebbe fornire importanti informazioni da pubblicare. Una buona comprensione della malattia è fondamentale e può portare a una diagnosi precoce dei pazienti.

6. Diffusione dei risultati

   Lo studio sarà pubblicato come uno o due articoli su riviste internazionali sottoposte a revisione paritaria. Un comunicato stampa danese e inglese verrà rilasciato al momento della pubblicazione. Le presentazioni orali o i poster saranno presentati alle riunioni nazionali, ad es. La Società Danese di Endocrinologia Pediatrica (DSPE) e incontri internazionali, ad es. il meeting annuale della Società Europea di Pediatria (ESPE) o ENDO. Un discorso popolare è previsto in una riunione nell'organizzazione di pazienti The Danish Pituitary Network

7. Gruppo di progetto

   Henrik Thybo Christesen, consulente, professore, dottore di ricerca, medico, ospedale pediatrico Hans Christian Andersen, ospedale universitario di Odense, Danimarca. Supervisore di progetto.

   Dorte Hansen, consulente, professore associato, dottore di ricerca, medico, ospedale pediatrico Hans Christian Andersen, ospedale universitario di Odense, Danimarca. Co-supervisore del progetto.

   Niels Holtum Birkebæk, Consulente, ph.d, MD, Dipartimento di Pediatria, Aarhus University Hospital Skejby, Danimarca. Collaboratore del sito di studio.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, professore associato, dipartimento di pediatria, ospedale universitario di Aalborg, Danimarca. Collaboratore del sito di studio.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, Consulente, ph.d, MD, Dipartimento Di crescita e riproduzione, Rigshospitalet. Collaboratore del sito di studio

   Louise Kjersgaard Jakobsen, studentessa di medicina dell'anno di ricerca

8. Fondi

Questo lavoro è stato sostenuto da Odense University Hospital Fund (j.no. A4599) e Dagmar Marshalls Fund (29/04/2021).