Výskyt cCPHD v Dánsku – národní observační studie (IcCPHD)

1. Pozadí

   Vrozený kombinovaný nedostatek hormonu hypofýzy (cCPHD) je definován jako částečná nebo úplná ztráta více než jednoho hormonu vylučovaného z hypofýzy způsobená genetickými nebo prenatálními faktory. Kombinovaný deficit hormonu hypofýzy (CPHD) je širší pojem zahrnující jak vrozené, tak získané formy.

   Incidence a prevalence cCPHD nejsou známy.

   Nedostatky hormonů hypofýzy se nejčastěji vyskytují v adenohypofýze zahrnující růstový hormon (GH), hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), kortikotropin (ACTH), prolaktin, luteinizační hormon (LH) a hormon stimulující folikuly (FSH). Vzácněji je postižena i neurohypofýza, což má za následek nedostatek vazopresinu.

   Symptomy a klinické rysy cCPHD jsou různé, dokonce i v rámci stejné rodiny, včetně rozsahu a závažnosti hormonálních deficitů, věku klinického nástupu a mozkové komorbidity. Navíc oddálení nedostatečné léčby může ovlivnit klinický výsledek a prognózu.

   Novorozenci s klinicky zjevnou cCPHD se mohou v prvních dnech života projevit hypoglykémií, abnormalitami elektrolytů, hypotermií, konjugovanou hyperbilirubinémií, špatnou chutí k jídlu, zvracením a neprospíváním. U chlapců se nedostatek gonadotropinu může projevit hypogonadismem včetně mikropenisu. Pacienti s deficitem vazopresinu mohou mít centrální diabetes insipidus od narození s polyurií a rychle se u nich rozvine těžká hypernatremická dehydratace.

   Zpožděný nástup cCHPD se může objevit jako postupný proces, obvykle s deficitem růstového hormonu (GHD) jako prvním projevem, následovaným deficitem TSH a později dalšími deficity hormonů včetně deficitu FSH/LH.

   MRI mozku a oblasti hypofýzy běžně, ale ne vždy, odhalí anatomické abnormality včetně aplazie nebo hypoplazie adenohypofýzy a/nebo stopky hypofýzy. Může být pozorována aplazie, hypoplazie nebo ektopická poloha neurohypofýzy. Přidružené abnormality mozku mohou zahrnovat septooptickou dysplazii (SOD) a aplazii/hypoplazii jiných mozkových struktur, zejména ve střední čáře. Syndromy, včetně cCPHD s dalšími mozkovými nebo orgánovými abnormalitami, zahrnují syndrom heterotaxe, syndrom Worster-Drought, vrozený deficit proprotein konvertázy 1/3, syndrom mutace FOXA2 a mnoho dalších.

   Genetické testování může být užitečné pro pochopení různorodého fenotypového obrazu cCPHD.

   Vývoj hypofýzy je závislý na sekvenční časové a prostorové expresi transkripčních faktorů a signálních molekul a probíhá v dobře definovaném sledu událostí. Některé z těchto faktorů zahrnují HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 a SOX3, u všech bylo prokázáno, že hrají roli ve vývoji a zrání hypofýzy.

   Narušení této kaskády v důsledku mutací v kterémkoli z těchto genových produktů ovlivňuje ontogenezi jednoho nebo několika typů hypofyzárních buněk a nakonec vede k nedostatku hormonů s mimo-hypofyzárními abnormalitami nebo bez nich. Předchozí studie prokázaly vyšší prevalenci genetických mutací v familiárních případech, kde byla prokázána jak dominantní, recesivní, tak X-vázaná dědičnost. Přesto většina pacientů s cCPHD zůstala geneticky nevysvětlena.

   Léčba cCPHD spočívá v substituci deficitních hormonů hypofýzy nebo jejich cílových hormonů, včetně růstového hormonu, hormonu štítné žlázy, pohlavních hormonů, glukokortikoidů a vazopresinu. Případné jiné mozkové nebo jiné orgánové syndromové projevy musí být identifikovány a zvládnuty.

2. Materiály a metody

   Tato studie je národní studií založenou na diagnostických kódech ICD10 z Dánského národního registru pacientů (DNPR) a čtyř terciárních nemocnic: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet a Aalborg Universitetshospital. DNPR obsahuje unikátní evidenci všech hospitalizovaných pacientů v zemi od roku 1977; s diagnostickými kódy WHO ICD10 od roku 1994. Registr identifikuje pacienty na základě jedinečného osobního identifikačního čísla každé osoby žijící v Dánsku. Vyhledávání diagnostických kódů ve čtyřech terciárních nemocnicích se provádí navíc k vyhledávání DNPR, aby byla zajištěna vyšší pravděpodobnost identifikace všech pacientů s cCPHD v Dánsku.

   DNPR a prohlídka čtyř místních nemocnic se provedou pomocí kódů ICD10 E23.0-E23.9 (nedostatky hormonů hypofýzy a jiná onemocnění hypofýzy), Q89.2G (vrozená vada hypofýzy) a Q04.0-Q04.9 (jiné vrozené vady mozku) na období 25 let: 1. ledna 1996 - 31. prosince 2020. Pacienti s dalšími diagnózami C69.0-C72.9 (rakovina očí, mozku, jiných částí CNS), C75.1-C75.3 (rakovina hypofýzy, corpus pinealis a kraniofaryngeomy), D35.2 - D35.4 (benigní tumory hypofýzy, corpus pineale nebo ductus craniopharyngei) a D33.0-D33.9 (benigní nádory v mozku a míše) budou vyloučeny. Pacienti s diagnózou ICD10 kódy A80.0-A89.9 (infekce centrálního nervového systému) a/nebo I60.0-I64.9 (netraumatické subarachnoidální krvácení, netraumatické intracerebrální krvácení, jiné a blíže neurčené netraumatické intrakraniální krvácení, mozkový infarkt, cévní mozková příhoda neoznačená jako krvácení nebo infarkt) registrované před časem E23.0-E23.9 diagnóza bude také vyloučena.

   U identifikovaných pacientů bude proveden retrospektivní přezkum nemocničního souboru za účelem potvrzení diagnózy cCPHD a vyloučení pacientů, kteří splňují jedno z vylučovacích kritérií.

   Údaje použité v tomto projektu lze nalézt v časopisech pacientů a zahrnují následující: datum narození, pohlaví podle přítomnosti mužských/ženských pohlavních orgánů (muž/žena), narození v Dánsku (ano/ne), přítomnost diagnózy MKN-10 kódy zájmu (ano/ne), datum a výsledky odběrů krve a zájmových stimulačních testů (nízká/normální/neadekvátně vysoká/vysoká), datum a výsledek měření osmolality moči (nízká/normální/vysoká), abnormality adenohypofýzy , neurohypofýza, stopka hypofýzy, střední čára a velký mozek podle nejnovější MRI (aplazie/hypoplazie/ektopická/normální nebo ano/ne) a popisy klinických příznaků hormonálních nedostatků v nemocničním souboru (ano/ne).

   Všechny hormonální deficity budou retrospektivně validovány pomocí souboru kritérií hormonálního deficitu. Kritéria byla definována pěti zkušenými dětskými endokrinology, včetně zástupce každé z vysoce specializovaných nemocnic, a vycházela z národních a mezinárodních endokrinologických doporučení, publikované literatury a klinické praxe ve vysoce specializovaných nemocnicích.

3. Etika

   Tato studie byla schválena řídícím sekretariátem a regionálním sekretariátem a právem regionu jižního Dánska (j.č. 20/58158). Aby byla zajištěna shoda s obecným nařízením o ochraně osobních údajů a dánským zákonem o ochraně dat, byla data shromažďována a spravována ve spolupráci s Open Patient data Explorative Network (OPEN) pomocí Microsoft SharePoint a REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Participativní design

   Protokol studie je navržen po předběžných kontaktech s 10 rodiči dětí s cCPHD ve fakultní nemocnici v Odense. Rodiče vyjádřili potřebu rozšířit několik aspektů cCPHD, aby se zlepšila budoucí léčba tohoto vzácného onemocnění. Někteří zdůrazňovali potřebu identifikace časných příznaků cCPHD, aby se přispělo k nejrychlejší možné diagnóze, protože zpoždění diagnózy bylo pro jejich děti velkým, někdy život ohrožujícím problémem, např. těžká hypernatriemická dehydratace s s-sodíkem 180 mmol/l u novorozence s cCPHD a diabetes insipidus. Jiní zdůrazňovali přínosy šíření dobrých výsledků časné a centralizované odborné léčby včetně androgenní terapie u malých chlapců s hypogonadismem. Jiní chtěli předat zprávu, že děti s nesyndromovou cCPHD mohou žít normální život s běžnými školními výkony. Jiní zdůraznili, že CPHD je třeba hledat u syndromů s potenciální CPHD nebo dětí s neznámým syndromem, aby se optimalizovalo např. jejich růst a mozková funkce. Jeden rodič souhlasil, že bude součástí projektové skupiny.

5. Perspektivy

   Vzhledem k tomu, že cCPHD je vzácné a složité, potenciálně život ohrožující onemocnění, nedostatek literatury na toto téma a nedostatek odhadů výskytu, očekává se, že tato studie poskytne důležité informace k publikaci. Dobré porozumění nemoci je zásadní a může vést k tomu, že pacienti budou diagnostikováni dříve.

6. Šíření výsledků

   Studie bude publikována jako jeden nebo dva články v recenzovaných mezinárodních časopisech. V době zveřejnění bude vydána dánská a anglická tisková zpráva. Ústní prezentace (prezentace) nebo poster (postery) budou prezentovány na národních setkáních, např. Dánská společnost dětské endokrinologie (DSPE) a mezinárodní setkání, např. výroční setkání Evropské pediatrické společnosti (ESPE) neboli ENDO. Populární přednáška je naplánována na setkání v pacientské organizaci The Danish Pituitary Network

7. Projektová skupina

   Henrik Thybo Christesen, konzultant, profesor, Ph.d, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Dánsko. Vedoucí projektu.

   Dorte Hansen, konzultant, docent, Ph.d, MD, Dětská nemocnice Hanse Christiana Andersena, Fakultní nemocnice Odense, Dánsko. Spoluvedoucí projektu.

   Niels Holtum Birkebæk, konzultant, Ph.d, MD, Dětské oddělení, Aarhus University Hospital Skejby, Dánsko. Spolupracovník studijního místa.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, docentka, oddělení pediatrie, Aalborg University Hospital, Dánsko. Spolupracovník studijního místa.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, konzultant, Ph.d, MD, Odd. Růstu a reprodukce, Rigshospitalet. Spolupracovník studijního místa

   Louise Kjersgaard Jakobsen, studentka lékařského ročníku výzkumu

8. Fonds

Tato práce byla podpořena Fondem univerzitní nemocnice v Odense (j.č. A4599) a Dagmar Marshalls Fund (29. 4. 2021).