Förekomst av cCPHD i Danmark - en nationell observationsstudie (IcCPHD)

1. Bakgrund

   Medfödd kombinerad hypofyshormonbrist (cCPHD) definieras som partiell eller fullständig förlust av mer än ett hormon som utsöndras från hypofysen, orsakad av genetiska eller prenatala faktorer. Kombinerad hypofyshormonbrist (CPHD) är ett bredare begrepp som täcker både medfödda och förvärvade former.

   Incidensen och prevalensen av cCPHD är inte känd.

   Hypofyshormonbrister förekommer oftast i adenohypofysen som involverar tillväxthormon (GH), sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), kortikotropin (ACTH), prolaktin, luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH). Mer sällan påverkas också neurohypofysen, vilket resulterar i vasopressinbrist.

   Symtom och kliniska egenskaper hos cCPHD varierar, även inom samma familj, inklusive omfattningen och svårighetsgraden av hormonbrist, ålder för klinisk debut och cerebral komorbiditet. Dessutom kan försening av otillräcklig behandling påverka det kliniska resultatet och prognosen.

   Nyfödda med klinisk uppenbar cCPHD kan uppträda under de första dagarna av livet med hypoglykemi, elektrolytavvikelser, hypotermi, konjugerad hyperbilirubinemi, dålig aptit, kräkningar och misslyckande att trivas. Hos pojkar kan gonadotropinbrist uppträda med hypogonadism inklusive mikropenis. Patienter med vasopressinbrist kan ha central diabetes insipidus från födseln med polyuri och snabbt utveckla svår hypernatremisk uttorkning.

   Fördröjd uppkomst av cCHPD kan inträffa som en gradvis process, vanligtvis med tillväxthormonbrist (GHD) som den första manifestationen, följt av TSH-brist och senare andra hormonbrister inklusive FSH/LH-brist.

   MRT av hjärnan och hypofysregionen avslöjar vanligen, men inte alltid, anatomiska abnormiteter inklusive aplasi eller hypoplasi i adenohypofysen och/eller hypofysens stjälk. Aplasi, hypoplasi eller ektopisk position av neurohypofysen kan ses. Associerade hjärnavvikelser kan inkludera septo-optisk dysplasi (SOD) och aplasi/hypoplasi av andra hjärnstrukturer, särskilt i mittlinjen. Syndrom, inklusive cCPHD med andra abnormiteter i hjärnan eller organ, inkluderar heterotaxisyndrom, Worster-Drought Syndrome, medfödd proproteinkonvertas 1/3-brist, FOXA2-mutationssyndrom och många andra.

   Genetisk testning kan vara till hjälp för att förstå den olika fenotypiska bilden av cCPHD.

   Utvecklingen av hypofysen är beroende av det sekventiella temporala och rumsliga uttrycket av transkriptionsfaktorer och signalmolekyler och sker i en väldefinierad sekvens av händelser. Några av dessa faktorer inkluderar HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 och SOX3, som alla har visat sig spela en roll i utvecklingen och mognaden av hypofysen.

   Avbrott i denna kaskad på grund av mutationer i någon av dessa genprodukter påverkar ontogenin hos en eller flera av hypofyscelltyperna och leder slutligen till hormonbrist med eller utan extrahypofysavvikelser. Tidigare studier har visat på en högre förekomst av genetiska mutationer i familjära fall, där både dominant, recessiv och X-länkad nedärvning har påvisats. Ändå har de flesta patienter med cCPHD förblivit genetiskt oförklarade.

   Behandlingen av cCPHD består av substitution av de bristfälliga hypofyshormonerna eller deras målhormoner, inklusive tillväxthormon, sköldkörtelhormon, könshormoner, glukokortikoider och vasopressin. Eventuella andra manifestationer av cerebrala eller andra organsyndrom måste identifieras och hanteras.

2. Material och metoder

   Denna studie är en nationell studie baserad på ICD10-diagnoskoder från The Danish National Patient Registry (DNPR) och de fyra tertiära sjukhusen: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet och Aalborg Universitetshospital. DNPR innehåller en unik registrering av alla sjukhusvårdade patienter i landet sedan 1977; med WHO ICD10 diagnoskoder sedan 1994. Registret identifierar patienter baserat på det unika personnumret för varje person som bor i Danmark. Diagnoskodsökningarna på de fyra tertiära sjukhusen görs utöver DNPR-sökningen för att ge en högre sannolikhet att identifiera alla patienter med cCPHD i Danmark.

   DNPR och de fyra lokala sjukhussökningarna kommer att utföras med ICD10-koderna E23.0-E23.9 (hypofyshormonbrist och andra sjukdomar i hypofysen), Q89.2G (medfödd missbildning av hypofysen) och Q04.0-Q04.9 (andra medfödda hjärnmissbildningar) för 25-årsperioden: 1 januari 1996 - 31 december 2020. Patienter med tilläggsdiagnoserna C69.0-C72.9 (cancer i ögon, hjärna, andra delar av CNS), C75.1-C75.3 (cancer i hypofysen, corpus pinealis och kraniopharyngeom), D35.2 - D35.4 (godartade tumörer i hypofysen, corpus pineale eller ductus craniopharyngei) och D33.0-D33.9 (godartade tumörer i hjärnan och ryggmärgen) kommer att uteslutas. Patienter med ICD10-diagnoskoderna A80.0-A89.9 (infektioner i centrala nervsystemet) och/eller I60.0-I64.9 (icke-traumatisk subaraknoidal blödning, icke-traumatisk intracerebral blödning, annan och ospecificerad icke-traumatisk intrakraniell blödning, hjärninfarkt, stroke ej specificerad som blödning eller infarkt) registrerade före tidpunkten för E23.0-E23.9 diagnos kommer också att uteslutas.

   För de identifierade patienterna kommer en retrospektiv granskning av sjukhusfilen att utföras för att bekräfta cCPHD-diagnosen och för att utesluta patienter som uppfyller ett av uteslutningskriterierna.

   Data som används i detta projekt finns i patientjournaler och inkluderar följande: födelsedatum, kön som indikeras av närvaron av manliga/kvinnliga könsorgan (man/kvinnlig), född i Danmark (ja/nej), närvaro av ICD-10-diagnos intressekoder (ja/nej), datum och resultat av blodprover och intressanta stimuleringstester (lågt/normalt/otillräckligt högt/högt), datum och resultat av urinosmolalitetsmätning (lågt/normalt/högt), abnormiteter i adenohypofysen , neurohypofys, hypofysstjälk, mittlinje och storhjärna genom den senaste MRT (aplasi/hypoplasi/ektopisk/normal eller ja/nej), och sjukhusfilbeskrivningar av kliniska drag av hormonbrist (ja/nej).

   Alla hormonbrister kommer att valideras retrospektivt med hjälp av en uppsättning hormonbristkriterier. Kriterierna definierades av fem erfarna pediatriska endokrinologer, inklusive en representant från vart och ett av de högspecialiserade sjukhusen, och baserades på nationella och internationella endokrinologiska riktlinjer, publicerad litteratur och klinisk praxis vid de högspecialiserade sjukhusen.

3. Etik

   Denna studie godkändes av ledningssekretariatet och det regionala sekretariatet och lag i Region Syddanmark (j.nr. 20/58158). För att säkerställa efterlevnad av den allmänna dataskyddsförordningen och den danska dataskyddslagen samlades data in och hanterades i samarbete med Open Patient data Explorative Network (OPEN) med hjälp av Microsoft SharePoint och REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. Deltagande design

   Studieprotokollet är utformat efter preliminära kontakter med 10 föräldrar till barn med cCPHD vid Odense Universitetssjukhus. Föräldrarna uttryckte ett behov av spridning av flera aspekter av cCPHD för att förbättra framtida hantering av denna sällsynta sjukdom. Vissa betonade behovet av identifiering av tidiga tecken på cCPHD för att bidra till snabbast möjliga diagnos, eftersom försenad diagnos har varit ett stort, ibland livshotande problem för deras barn, t.ex. allvarlig hypernatriemisk uttorkning med ett s-natrium på 180 mmol/L hos en nyfödd med cCPHD och diabetes insipidus. Andra betonade fördelarna med att sprida goda resultat av tidig och centraliserad expertbehandling inklusive androgenterapi hos spädbarnspojkar med hypogonadism. Andra ville förmedla ett budskap om att barn med icke-syndromisk cCPHD kan leva ett normalt liv med normala skolprestationer. Andra betonade att CPHD borde sökas vid syndrom med potentiell CPHD eller barn med okänt syndrom för att optimera t.ex. deras tillväxt och cerebrala funktion. En förälder har tackat ja till att vara med i projektgruppen.

5. Perspektiv

   Med tanke på att cCPHD är en sällsynt och komplex, potentiellt livshotande sjukdom, bristen på litteratur om ämnet och bristen på uppskattningar av incidens, förväntas denna studie ge viktig information som ska publiceras. En god förståelse för sjukdomen är avgörande och kan leda till att patienter får diagnosen tidigare.

6. Spridning av resultaten

   Studien kommer att publiceras som en eller två artiklar i peer-reviewed internationella tidskrifter. Ett danskt och engelskt pressmeddelande kommer att göras i samband med publiceringen. Muntliga presentation(er) eller poster(ar) kommer att presenteras vid nationella möten, t.ex. Danish Society of Pediatric Endocrinology (DSPE) och internationella möten, t.ex. det årliga mötet för European Society of Paediatrics (ESPE) eller ENDO. Ett populärt föredrag är inplanerat vid ett möte i patientorganisationen The Danish Pituitary Network

7. Projektgrupp

   Henrik Thybo Christesen, konsult, professor, ph.d, MD, Hans Christian Andersens barnsjukhus, Odense Universitetssjukhus, Danmark. Projektledare.

   Dorte Hansen, konsult, docent, ph.d, MD, Hans Christian Andersen barnsjukhus, Odense Universitetssjukhus, Danmark. Projektbiträdande handledare.

   Niels Holtum Birkebæk, konsult, ph.d, MD, pediatrikavdelningen, Aarhus Universitetssjukhus Skejby, Danmark. Studieplatssamarbetare.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, docent, pediatrikavdelningen, Aalborg Universitetssjukhus, Danmark. Studieplatssamarbetare.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, konsult, ph.d, MD, Avd. Av Tillväxt och Reproduktion, Rigshospitalet. Studieplatssamarbetare

   Louise Kjersgaard Jakobsen, forskarårsläkarstudent

8. Fonds

Detta arbete stöddes av Odense Universitetssjukhusfond (j.nr. A4599), och Dagmar Marshalls Fond (2021-04-29).