鎌状赤血球症における胎児ヘモグロビンを誘導する遺伝子導入研究 (GRASP、BMT CTN 2001) (GRASP)
鎌状赤血球における胎児ヘモグロビンを誘導する多施設第 2 相遺伝子導入研究 (GRASP、BMT CTN 2001)
遺伝性疾患の治療のための有望なアプローチは、遺伝子治療と呼ばれています。 遺伝子治療は、患者の遺伝物質 (主に DNA) を変化させて自分の病気を治療する比較的新しい医療分野です。 遺伝子治療では、病気を治すことを目標に、患者の病気の遺伝子を修正または置換するために、新しい遺伝物質を導入します。 この手順は、患者の機能不全の血液幹細胞が化学療法を使用して減少または排除されるという点で骨髄移植に似ていますが、移植に別の人 (ドナー) の血液幹細胞を使用する代わりに、患者自身の血液を使用するという点で異なります。幹細胞は、新しい遺伝物質がそれらの細胞に導入された後に返されます。 このアプローチには、移植片対宿主病（GVHD）のリスクを排除し、移植片拒絶のリスクを軽減するという利点があり、移植手順の条件付け部分に使用する化学療法を少なくすることもできます。 新しい遺伝物質を患者自身の血液幹細胞に導入するために、「修正」遺伝物質を細胞に効率的に挿入するウイルスの改変バージョン (「ベクター」と呼ばれる) を使用します。 ベクターは、人間に使用するために処方された特殊な生物学的医薬品です。
胎児ヘモグロビン (HbF) は、健康で病気にならない種類のヘモグロビンです。 研究者は、HbF の量を制御する上で非常に重要な遺伝子を発見しました。 鎌状赤血球症患者のこの遺伝子の発現を減少させると、胎児ヘモグロビンの量が増加すると同時に、血液中の鎌状ヘモグロビンの量、特に鎌状ヘモグロビンが細胞に損傷を与える赤血球の量が減少する可能性があるため、治癒または治癒の可能性があります。状態を大幅に改善します。 胎児ヘモグロビンのレベルを制御するこの研究の変化の対象となる遺伝子は、BCL11Aと呼ばれます。
要約すると、遺伝子治療アプローチの利点は次のとおりです。1) 患者に対応するドナーがなくても使用できます。 2) 患者の移植準備に必要な化学療法の量を減らすことができる可能性があります。 3) GVHD と拒絶反応の予防と治療にしばしば必要とされる特定の強力な薬を避けることができます。 正常なマウス、SCD の形態を持つマウス、および研究目的で骨髄を提供した SCD 患者の骨髄からの細胞を使用した私たちの研究室での研究では、このアプローチが赤血球中の鎌状ヘモグロビンの量を減らすのに非常に効果的であることを示しています。 10 人の SCD 患者を対象にこのアプローチをテストしたパイロット試験では、この治療法が予期しない安全性の問題を引き起こさず、赤血球内の HbF が増加することが示されました。 私たちの目標は、このアプローチが安全であるかどうか、および遺伝子治療を使用して BCL11A の発現を変化させることが、SCD 患者の血管閉塞性疼痛のエピソードの減少につながるかどうかを引き続きテストすることです。
調査の概要
詳細な説明
これは、BCL11a を標的とするショートヘアピン RNA を含むレンチウイルスベクターで形質導入された自己骨髄由来 CD34+ HSC 細胞の単回注入を含む、非盲検、無作為化、多施設、第 2 相試験です。 13 歳から 40 歳までの 25 人の患者が、全米のサイトに登録されます。
この研究の主な目的は、治療が重度の SCD 患者の重度の血管閉塞イベント (VOE) を完全になくすかどうかを判断することです。
研究の適格基準を満たした後、患者は造血幹細胞収集の少なくとも3か月前に輸血を受け、動員時までにHbSレベル≤30％を達成することを目標としています。 その後、患者は末梢幹細胞動員を受け、アフェレーシスによって細胞を収集します。 各被験者の収集された細胞は 2 つの部分に分割されます。 1 つはレンチウイルスベクターによる形質導入用で、もう 1 つはレスキュー治療が必要な場合のバックアップ製品として取っておきます。 最初の収集で十分な数の細胞が得られない場合、患者は複数回の収集を受けることがあります。 形質導入は、選択した CD34+ 細胞で実施され、形質導入された細胞は凍結保存されます。
患者は、コンディショニングおよび遺伝子改変細胞の注入に進む前に、自家骨髄移植のための標準的な精密検査を受けます。 患者は、形質導入細胞の注入前の-5日から-2日に投与されるブスルファンによる骨髄破壊的コンディショニングを受ける。 形質導入された細胞は、施設のガイドラインに従って、標準的な事前水和および前投薬の後、30〜45分かけて静脈内注入されます。
患者は、遺伝子改変細胞の注入後24か月間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
California
-
Los Angeles、California、アメリカ、90095
- UCLA Medical Center
-
Los Angeles、California、アメリカ、90027
- Children's Hospital of Los Angeles
-
Oakland、California、アメリカ、94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
-
Sacramento、California、アメリカ、95817
- UC Davis Medical Center
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Boston Children's Hospital
-
Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -遺伝子型HbSSまたはHbS/β0サラセミアを伴う鎌状赤血球症の診断。
- 13 歳から 40 歳の間。
- -同意前の過去24か月以内に少なくとも4つの血管閉塞イベント（VOE）として定義される、臨床的に重度の疾患。
- -2.5〜25.0 x 10 ^ 9 / Lの範囲内の白血球（WBC）数、5〜11 g / dLの範囲内のヘモグロビン、および150 x 10 ^を超える血小板数を含む適切な血液学的パラメーター（治療に関係なく） 9/リットル
適切な臓器機能と全身状態：
- Karnofsky/Lansky パフォーマンスステータス ≥80%。
- 血清クレアチニン </= 年齢の正常上限の 1.5 倍、計算されたクレアチニンクリアランスまたは GFR >/= 60 mL/min/1.73 m2。
- -持続的なアスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、または直接ビリルビン値が正常上限の3倍未満（ULN）。
- DLCO、FEV1、および FVC > 予測の 50%
- 左室駆出率 >40% または短縮率 >25%
- HLA遺伝子型が同一の関連骨髄ドナーは利用できません。
- 親/保護者/患者が署名したインフォームドコンセント。
除外基準: 以下を有する被験者:
- -以下を含む付随する状態または病気：進行中または活動中の感染、活動中の悪性腫瘍、過去30日間の大手術、医学的/精神医学的疾患/治療の医師によって決定された研究要件の順守を制限する社会的状況。
- 一次または二次脳卒中予防のための慢性輸血療法を受ける。 （注：脳卒中予防のために輸血からヒドロキシ尿素に移行した異常なTCDの病歴を持つ患者も、研究に適格ではありません。）
- -異常なTCDの病歴を持つ患者（内頸動脈の末端部分または中大脳動脈の近位部分で200 cm /秒以上の時間平均最大平均速度で測定されるか、または画像TCD法が使用される場合は> 185 cm /秒加えて頭蓋内血管障害の証拠）輸血を受けていたが、その後ヒドロキシ尿素に移行した.
- -明らかな脳卒中または24時間以上続く神経学的イベントの病歴。 (注: 無症候性脳卒中の画像証拠があるが、慢性輸血療法を受けていない患者は除外されません。)
- -選択基準を満たす他の適格なVOE合併症がない場合に、内科的および外科的治療に反応しない孤立した再発性持続勃起症。
- コンディショニング剤（ブスルファン）の投与禁忌
- 同種造血幹細胞移植の既往
- -骨髄の既知の骨髄異形成または異常な骨髄細胞遺伝学
- 重度の脳血管障害
- 20回以上の濃縮赤血球輸血（累積）を受けた参加者には、肝鉄含有量を記録するための肝臓MRI（BUコンディショニング開始の180日前まで）が必要です。肝臓の鉄含有量が 9 mg Fe/g 肝臓乾燥重量以上の参加者 肝臓 MRI による肝生検および組織学的検査 / 肝硬変、架橋線維症、および活動性肝炎がないことの文書化 (移植コンディショニングの開始前の ≤ 180 日) );ブリッジング線維症がないことは、運用マニュアル（MOO）に記載されているように、Ishakと同僚（1995）によって記載されている組織学的グレーディングおよびステージングスケールを使用して決定されます。
- -HIV感染、HTLV感染、活動性B型肝炎感染または活動性C型肝炎感染の証拠。
- -既知の急性肝炎、または以前の生検での中等度または重度の門脈線維症または肝硬変の証拠
- 治験登録から90日以内に治験薬または手続きの受領
- 骨髄吸引物/生検のスクリーニングに関する次の所見のいずれかまたは両方：a）形態学および/または細胞遺伝学に基づく骨髄異形成症候群（MDS）の診断（WHOの定義に基づく）またはb）Rapid Heme Panelの任意の遺伝子の病原性変異(RHP) は、ブリガム アンド ウィメンズ病院で実施された、血液悪性腫瘍に関連する遺伝子変異の次世代シーケンス臨床アッセイです。
- 妊娠中または授乳中
- -遺伝的に決定された凝固亢進状態または以前のVTE（深部静脈血栓症または肺塞栓症）の個人歴の存在は、中心線の留置および研究イベントを続行するための禁忌を表します。
第 2 相試験は、現時点では米国外に居住する患者を登録していません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：治療アーム
BCL11a を標的とする shRNA を含むレンチウイルスベクターで形質導入された自家 CD34+ HSC 細胞の単回注入の非盲検、非無作為化、単群研究。
|
BCL11a をターゲットとする shRNA を含むレンチウイルスベクターで形質導入された自家 CD34+ HSC 細胞の単回注入
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
注入後24か月までのVOEの発生
時間枠：遺伝子改変細胞の注入後6ヶ月から24ヶ月
|
各患者は、成功または失敗のいずれかに分類されます (バイナリ エンドポイント)。
成功は、重度の VOE がまったくないことと定義されます (VOE を痛みを伴う事象または ACS として定義し、血管閉塞以外に医学的に決定された原因がなく、24 時間以上の病院または緊急治療室 (ER) の観察ユニットの訪問、または少なくとも-遺伝子治療後6か月から24か月までの期間に、72時間以上の1日単位またはERへの2回の訪問で、両方の訪問で非経口オピオイドが必要な場合。
-遺伝子治療後6か月から24か月までに1つ以上の重度のVOEを有する患者、または生着失敗を経験した患者、または重度のVOEの予防または管理のために疾患修飾薬を開始した患者、または追跡期間が24か月未満の患者-注入後、「失敗」として分類されます。
この主要評価項目分析の目的で、遺伝子治療製品の注入後最初の 6 か月は VOE 観察期間から除外されます。
|
遺伝子改変細胞の注入後6ヶ月から24ヶ月
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
ヘモグロビン機能
時間枠：遺伝子改変細胞の注入後24ヶ月までのベースライン
|
各患者は、ヘモグロビン機能に関して、十分か不十分か (バイナリ エンドポイント) で分類されます。
十分な Hb 機能は、(総 Hb が少なくとも 10 g/dL、またはベースラインから 2 g/dL を超える増加) および (総 HbF > 20%、F 細胞が > 60%) のいずれかとして定義されます。
これらの要因のそれぞれは、遺伝子改変細胞の注入後9、12、15、18、および24ヶ月目に測定されます。
因子ごとに、利用可能な時点 (最低 2 つが必要) の平均値を利用して、関数の基準が満たされているかどうかを判断し、バイナリ エンドポイントを計算します。
|
遺伝子改変細胞の注入後24ヶ月までのベースライン
|
|
溶血
時間枠：遺伝子改変細胞の注入後最大18ヶ月
|
絶対網状赤血球数の値 [単位]
|
遺伝子改変細胞の注入後最大18ヶ月
|
|
溶血
時間枠：遺伝子改変細胞の注入後最大18ヶ月
|
乳酸脱水素酵素の値 [単位]
|
遺伝子改変細胞の注入後最大18ヶ月
|
|
溶血
時間枠：遺伝子改変細胞の注入後最大18ヶ月
|
ビリルビン値 [単位]
|
遺伝子改変細胞の注入後最大18ヶ月
|
|
毒性と有害事象
時間枠：遺伝子改変細胞の注入後24ヶ月までの研究登録
|
-CTCAEバージョン5によると、研究登録から24か月までの研究手順に関連する、または関連する可能性のある有害事象（AE）グレード2以上。
|
遺伝子改変細胞の注入後24ヶ月までの研究登録
|
|
VOEの年間数の変化率
時間枠：-同意の24か月前および遺伝子改変細胞の注入後6か月から24か月
|
評価可能な患者 (pt) ごとに、重度の VOE の年間数の変化率 % は次のように計算されます。 (B - A) / A * 100%。 A = 同意前の 24 か月間の重度の VOE の年間数。 B = 遺伝子治療後 6 ～ 24 か月の重度 VOE の年数。 A の場合、重大な VOE の年数 = [(重大な VOE の数) / 2 年]。 B の場合、重度の VOE の年間数 = [(重度の VOE の数) / (注入後 6 ～ 24 か月の観察年数)]。 6 か月目から 24 か月目の間にフォローアップ/死亡/脱落した評価可能なポイントの場合、B は 6 か月目からそのポイントが紛失/死亡/脱退するまでの期間に観察された深刻な VOE 率に基づいて推定されます。 年換算 VOE レートを計算するために必要な VOE 観察期間の最小の長さは、注入後 6 か月から 18 か月です。 例: 6 ～ 18 月の 2 つの VOE (0.167/月)、その後フォローアップに失敗しました。 6 ～ 24 月の VOE の推定数は 3 に等しく、年換算 B=2 です。 |
-同意の24か月前および遺伝子改変細胞の注入後6か月から24か月
|
|
注入後18か月までのVOEの発生
時間枠：遺伝子改変細胞の注入後6ヶ月から18ヶ月
|
各患者は、重度の VOE の数が完全に減少するか、完全に減少しないかのいずれかに分類されます (バイナリ エンドポイント)。
完全な減少は、同意前の 24 か月と比較して、遺伝子治療後 6 か月から 18 か月までの VOE 観察期間に重度の VOE (非経口オピオイドを必要とする ACS または VOC として VOE を定義する) がないこととして定義されます。
分析の目的で、注入後の最初の 6 か月は VOE 観察期間から除外されます。
|
遺伝子改変細胞の注入後6ヶ月から18ヶ月
|
協力者と研究者
スポンサー
協力者
捜査官
- 主任研究者：David Williams、Boston Children's Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- P00038082
- 1OT2HL154815 (米国 NIH グラント/契約)
- CLIN2-12031 (その他の助成金/資金番号：California Institute for Regenerative Medicine)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。