Une étude de transfert de gène induisant l'hémoglobine fœtale dans la drépanocytose (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)
Une étude multicentrique de transfert de gènes de phase 2 induisant l'hémoglobine fœtale dans la drépanocytose (GRASP, BMT CTN 2001)
Une approche prometteuse pour le traitement des maladies génétiques est appelée thérapie génique. La thérapie génique est un domaine médical relativement nouveau dans lequel le matériel génétique (principalement l'ADN) du patient est modifié pour traiter sa propre maladie. En thérapie génique, nous introduisons du nouveau matériel génétique afin de fixer ou de remplacer le gène de la maladie du patient, dans le but de guérir la maladie. La procédure est similaire à une greffe de moelle osseuse, en ce sens que les cellules souches sanguines défectueuses du patient sont réduites ou éliminées par chimiothérapie, mais elle est différente car au lieu d'utiliser les cellules souches sanguines d'une autre personne (donneur) pour la greffe, le propre sang du patient les cellules souches sont restituées après l'introduction du nouveau matériel génétique dans ces cellules. Cette approche a l'avantage d'éliminer tout risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), de réduire le risque de rejet du greffon et peut également permettre d'utiliser moins de chimiothérapie pour la partie conditionnement de la procédure de greffe. Pour introduire du nouveau matériel génétique dans les propres cellules souches du sang du patient, nous utilisons une version modifiée d'un virus (appelé « vecteur ») qui insère efficacement le matériel génétique « correcteur » dans les cellules. Le vecteur est un médicament biologique spécialisé qui a été formulé pour être utilisé chez l'homme.
L'hémoglobine fœtale (HbF) est une forme d'hémoglobine saine et non falciforme. Les chercheurs ont découvert un gène très important dans le contrôle de la quantité d'HbF. La diminution de l'expression de ce gène chez les patients drépanocytaires pourrait augmenter la quantité d'hémoglobine fœtale tout en réduisant simultanément la quantité d'hémoglobine falciforme dans leur sang, en particulier la quantité de globules rouges où l'hémoglobine falciforme endommage la cellule, et donc potentiellement guérir ou améliorer considérablement l'état. Le gène que nous ciblons pour le changement dans cette étude qui contrôle le niveau d'hémoglobine fœtale est appelé BCL11A.
En résumé, les avantages d'une approche de thérapie génique incluent : 1) elle peut être utilisée même si le patient n'a pas de donneur compatible disponible ; 2) cela peut permettre une réduction de la quantité de chimiothérapie nécessaire pour préparer le patient à la greffe ; et 3) il évitera certains médicaments puissants souvent nécessaires pour prévenir et traiter la GVHD et le rejet. Nos études en laboratoire sur des souris normales, des souris atteintes d'une forme de SCD et des cellules de la moelle osseuse de patients atteints de SCD qui ont donné de la moelle osseuse à des fins de recherche montrent que cette approche est très efficace pour réduire la quantité d'hémoglobine falciforme dans les globules rouges. Notre essai pilote testant cette approche chez 10 patients atteints de SCD a montré que le traitement n'a causé aucun problème de sécurité inattendu et qu'il augmente l'HbF dans les globules rouges. Notre objectif est de continuer à tester si cette approche est sûre et si l'utilisation de la thérapie génique pour modifier l'expression de BCL11A entraînera une diminution des épisodes de douleur de crise vaso-occlusive chez les personnes atteintes de SCD.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte, non randomisée, multicentrique de phase 2 impliquant une seule perfusion de cellules HSC CD34+ autologues dérivées de la moelle osseuse transduites avec le vecteur lentiviral contenant un ARN en épingle à cheveux court ciblant BCL11a. 25 patients âgés de 13 à 40 ans seront inscrits sur des sites à travers les États-Unis.
L'objectif principal de cette étude est de déterminer si le traitement conduira à une absence complète d'événements vaso-occlusifs (VOE) sévères chez les patients atteints de SCD sévère.
Après avoir satisfait aux critères d'éligibilité pour l'étude, les patients recevront des transfusions sanguines pendant une période d'au moins 3 mois avant la collecte de cellules souches hématopoïétiques, dans le but d'atteindre un taux d'HbS ≤ 30 % au moment de la mobilisation. Les patients subiront ensuite une mobilisation des cellules souches périphériques et leurs cellules seront collectées par aphérèse. Les cellules collectées de chaque sujet seront divisées en 2 parties ; une portion pour la transduction avec le vecteur lentiviral, et une portion réservée comme produit de secours en cas de besoin d'un traitement de secours. Les patients peuvent subir plusieurs cycles de prélèvement si un nombre suffisant de cellules n'est pas obtenu lors du premier prélèvement. La transduction sera effectuée sur les cellules CD34+ sélectionnées et les cellules transduites seront cryoconservées.
Les patients subiront un bilan standard pour une greffe de moelle osseuse autologue avant de procéder au conditionnement et à la perfusion de cellules génétiquement modifiées. Les patients recevront un conditionnement myéloablatif avec du busulfan administré les jours -5 à -2, avant l'infusion des cellules transduites. Les cellules transduites seront perfusées par voie intraveineuse pendant 30 à 45 minutes après une pré-hydratation et une prémédication standard conformément aux directives institutionnelles.
Les patients seront suivis pendant 24 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- UCLA Medical Center
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Los Angeles, California, États-Unis, 90027
- Children's Hospital of Los Angeles
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Oakland, California, États-Unis, 94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Boston Children's Hospital
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Un diagnostic de drépanocytose avec génotype HbSS ou HbS/β0 thalassémie.
- Entre 13 et 40 ans.
- Maladie cliniquement grave, définie comme au moins 4 événements vaso-occlusifs (VOE) au cours des 24 derniers mois précédant le consentement.
- Paramètres hématologiques adéquats (indépendamment du traitement), y compris le nombre de globules blancs (WBC) dans la plage de 2,5 à 25,0 x 10 ^ 9 / L, l'hémoglobine dans la plage de 5 à 11 g / dL et le nombre de plaquettes supérieur à 150 x 10 ^ 9 /L
Fonction d'organe adéquate et statut de performance :
- Statut de performance de Karnofsky/Lansky ≥80 %.
- Créatinine sérique </= 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge, et clairance de la créatinine calculée ou DFG >/= 60 mL/min/1,73 m2.
- Aspartate transaminase persistante, alanine transaminase ou valeur de bilirubine directe < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN).
- DLCO, FEV1 et FVC > 50 % des valeurs prédites
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 % ou fraction de raccourcissement > 25 %
- Aucun donneur de moelle osseuse apparenté HLA-génotypiquement identique n'est disponible.
- Consentement éclairé signé par le parent/tuteur/patient.
Critères d'exclusion : Sujets qui ont :
- Affection ou maladie concomitante, y compris : infection en cours ou active, malignité active, chirurgie majeure au cours des 30 derniers jours, maladie médicale/psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude telles que déterminées par le médecin traitant.
- Recevoir un régime de transfusion chronique pour la prophylaxie primaire ou secondaire de l'AVC. (Remarque : les patients ayant des antécédents de TCD anormal qui sont passés des transfusions à l'hydroxyurée pour la prophylaxie de l'AVC ne sont pas non plus éligibles pour l'étude.)
- Patients ayant des antécédents de TCD anormal (mesuré avec une vitesse moyenne maximale moyenne chronométrée de ≥ 200 cm/seconde dans la partie terminale de la carotide interne ou la partie proximale de l'artère cérébrale moyenne ou si la méthode d'imagerie TCD est utilisée, > 185 cm/seconde ainsi que des signes de vasculopathie intracrânienne) qui ont déjà reçu des transfusions et sont ensuite passés à l'hydroxyurée.
- Antécédents d'AVC manifeste ou de tout événement neurologique durant > 24 heures. (Remarque : les patients présentant des preuves d'imagerie d'un AVC silencieux mais qui ne suivent pas de régime de transfusion chronique ne sont pas exclus.)
- Priapisme récurrent isolé ne répondant pas aux traitements médicaux et chirurgicaux en l'absence d'autres complications éligibles à la VOE répondant aux critères d'inclusion.
- Contre-indication à l'administration de médicaments de conditionnement (busulfan)
- Greffe allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques
- Myélodysplasie connue de la moelle osseuse ou anomalies cytogénétiques de la moelle osseuse
- Vasculopathie cérébrale sévère
- Une IRM du foie (≤ 180 jours avant le début du conditionnement de l'UB) pour documenter la teneur en fer hépatique est requise pour les participants qui ont reçu ≥ 20 transfusions de concentrés de globules rouges (cumulatif) ; les participants qui ont une teneur en fer hépatique ≥ 9 mg Fe/g de poids sec du foie par IRM du foie doivent subir une biopsie du foie et un examen histologique/documentation de l'absence de cirrhose, de fibrose en pont et d'hépatite active (≤ 180 jours avant le début du conditionnement de la greffe ); l'absence de fibrose en pont sera déterminée à l'aide de l'échelle de gradation histologique et de stadification telle que décrite par Ishak et ses collègues (1995) comme décrit dans le Manual of Operations (MOO);
- Preuve d'une infection par le VIH, d'une infection par le HTLV, d'une infection active par l'hépatite B ou d'une infection active par l'hépatite C.
- Hépatite aiguë connue ou signes de fibrose portale modérée ou grave ou de cirrhose lors d'une biopsie antérieure
- Réception d'un médicament ou d'une procédure d'étude expérimentale dans les 90 jours suivant l'inscription à l'étude
- L'un ou l'autre des résultats suivants ou les deux sur le dépistage de l'aspiration/biopsie de la moelle osseuse : a) diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD) basé sur la morphologie et/ou la cytogénétique (basé sur les définitions de l'OMS) OU b) mutation pathogène dans l'un des gènes du Rapid Heme Panel (RHP), un test clinique de séquençage de nouvelle génération pour les mutations géniques associées aux hémopathies malignes réalisé au Brigham and Women's Hospital.
- Grossesse ou allaitement
- Présence d'un état d'hypercoagulabilité génétiquement déterminé ou d'antécédents personnels de TEV (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) qui représenteraient une contre-indication à procéder à la pose d'un cathéter central et à des événements d'étude.
L'essai de phase 2 ne recrute pas de patients résidant en dehors des États-Unis pour le moment.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de traitement
Étude ouverte, non randomisée, à un seul bras d'une seule perfusion de cellules HSC CD34+ autologues transduites avec le vecteur lentiviral contenant un shARN ciblant BCL11a.
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Une seule perfusion de cellules HSC CD34+ autologues transduites avec le vecteur lentiviral contenant un shRNA ciblant BCL11a
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Apparition de VOE au mois 24 après la perfusion
Délai: Du 6e au 24e mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Chaque patient sera classé comme un succès ou un échec (critère binaire).
Le succès est défini comme une absence complète d'EVO sévères (définissant l'EVO comme un événement douloureux ou un SCA sans cause médicalement déterminée autre qu'une vaso-occlusion, nécessitant une visite à l'unité d'observation à l'hôpital ou aux urgences ≥ 24 heures ou au moins 2 visites dans une unité de jour ou aux urgences pendant 72 heures, les deux visites nécessitant des opioïdes parentéraux) dans la période du mois 6 au mois 24 après la thérapie génique.
Patients avec un ou plusieurs EVO sévères du mois 6 au mois 24 après la thérapie génique, ou qui présentent un échec de prise de greffe, ou qui initient un ou des agents modificateurs de la maladie pour la prévention ou la prise en charge des EVO sévères, ou qui ont moins de 24 mois de suivi- post-perfusion, seront classés comme « échecs ».
Aux fins de cette analyse du critère d'évaluation principal, les 6 premiers mois suivant la perfusion du produit de thérapie génique seront exclus de la période d'observation de la VOE.
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Du 6e au 24e mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fonction de l'hémoglobine
Délai: Au départ jusqu'au mois 24 après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Chaque patient sera classé en fonction de la fonction de l'hémoglobine, suffisante ou insuffisante (critère binaire).
Une fonction Hb suffisante est définie comme (Hb totale d'au moins 10 g/dL ou augmentation de > 2 g/dL par rapport à la ligne de base) et (HbF totale > 20 % avec > 60 % de cellules F).
Chacun de ces facteurs sera mesuré aux mois 9, 12, 15, 18 et 24 après la perfusion de cellules génétiquement modifiées.
Pour chaque facteur, la valeur moyenne sur les points de temps disponibles (minimum de deux requis) sera utilisée pour déterminer si les critères de fonction ont été remplis, pour calculer le point final binaire
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Au départ jusqu'au mois 24 après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Hémolyse
Délai: jusqu'à 18 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Valeurs du nombre absolu de réticulocytes [unités]
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jusqu'à 18 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Hémolyse
Délai: jusqu'à 18 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Valeurs de lactate déshydrogénase [unités]
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jusqu'à 18 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Hémolyse
Délai: jusqu'à 18 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Valeurs de la bilirubine [unités]
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jusqu'à 18 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Toxicités et événements indésirables
Délai: Inscription à l'étude jusqu'au mois 24 après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Événements indésirables (EI) de grade ≥ 2 selon la version 5 du CTCAE qui sont liés ou éventuellement liés à la procédure d'étude, de l'inscription à l'étude jusqu'à 24 mois.
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Inscription à l'étude jusqu'au mois 24 après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Variation en pourcentage du nombre annualisé de VOE
Délai: 24 mois avant le consentement et 6 mois à 24 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Pour chaque patient évaluable (pt), la variation en % du nombre annualisé d'EVO sévères sera calculée comme suit : (B - A) / A * 100 %. A = nombre annualisé d'EVD graves sur la période de 24 mois précédant le consentement ; B = nombre annualisé de VOE graves des mois 6 à 24 après la thérapie génique. Pour A, # annualisé de VOE graves = [(# de VOE graves) / 2 ans]. Pour B, nombre annualisé de VOE graves = [(# de VOE graves) / (# d'années d'observation du mois 6 au 24 post-perfusion)]. Pour les pts évaluables qui sont perdus de vue/décèdent/se retirent entre le mois 6 et le 24e mois, B sera imputé sur la base du taux de VOE sévère observé pendant la période allant du mois 6 jusqu'au moment où le pt est perdu/décède/se retire. La durée minimale de la période d'observation des VOE requise pour l'imputation du taux de VOE annualisé sera du mois 6 au mois 18 post-perfusion. Exemple : 2 VOE mois 6-18 (0,167/mois) puis perdus de vue ; le # imputé de VOE Mois 6-24 est égal à 3, et B annualisé = 2. |
24 mois avant le consentement et 6 mois à 24 mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Apparition de VOE au mois 18 après la perfusion
Délai: Du 6e au 18e mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Chaque patient sera classé soit comme une réduction complète, soit comme une réduction non complète du nombre d'EVO sévères (critère binaire).
Une réduction complète est définie comme l'absence de VOE sévères (définissant les VOE comme des SCA ou des COV nécessitant des opioïdes parentéraux) au cours d'une période d'observation des VOE du mois 6 au mois 18 après la thérapie génique, par rapport aux 24 mois précédant le consentement.
Aux fins de l'analyse, les 6 premiers mois suivant la perfusion seront exclus de la période d'observation de la VOE.
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Du 6e au 18e mois après la perfusion de cellules génétiquement modifiées
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: David Williams, Boston Children's Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- P00038082
- 1OT2HL154815 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- CLIN2-12031 (Autre subvention/numéro de financement: California Institute for Regenerative Medicine)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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