En genoverføringsstudie som induserer føtalt hemoglobin i sigdcellesykdom (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)

Inklusjonskriterier:

1. En diagnose av sigdcellesykdom med genotype HbSS eller HbS/β0 talassemi.
2. Mellom 13-40 år.
3. Klinisk alvorlig sykdom, definert som minst 4 vaso-okklusive hendelser (VOE) i løpet av de siste 24 månedene før samtykke.
4. Tilstrekkelige hematologiske parametere (uavhengig av terapi) inkludert antall hvite blodlegemer (WBC) innenfor området 2,5 - 25,0 x 10^9 /L, hemoglobin i området 5 - 11 g/dL og blodplateantall over 150 x 10^ 9 /L

5. Tilstrekkelig organfunksjon og ytelsesstatus:

   1. Karnofsky/Lansky ytelsesstatus ≥80 %.
   2. Serumkreatinin </= 1,5 ganger øvre normalgrense for alder, og beregnet kreatininclearance eller GFR >/= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Vedvarende aspartattransaminase, alanintransaminase eller direkte bilirubinverdi <3× øvre normalgrense (ULN).
   4. DLCO, FEV1 og FVC >50 % av predikert
   5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >40 % eller forkortende fraksjon >25 %
6. Ingen HLA-genotypisk identisk relatert benmargsdonor tilgjengelig.
7. Foreldre/foresatte/pasient signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier: Emner som har:

1. Samtidig tilstand eller sykdom, inkludert: pågående eller aktiv infeksjon, aktiv malignitet, større operasjoner de siste 30 dagene, medisinsk/psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav som bestemt av den behandlende legen.
2. Får et kronisk transfusjonsregime for primær eller sekundær slagprofylakse. (Merk: pasienter med en historie med unormal TCD som har gått over fra transfusjoner til hydroksyurea for slagprofylakse er heller ikke kvalifisert for studien.)
3. Pasienter med unormal TCD i anamnesen (målt med en tidsbestemt gjennomsnittlig maksimal gjennomsnittshastighet på ≥200 cm/sekund i den terminale delen av den indre halspulsåren eller proksimale delen av den midtre cerebrale arterie eller hvis den avbildende TCD-metoden brukes, >185 cm/sekund pluss bevis på intrakraniell vaskulopati) som noen gang var på transfusjoner og deretter gikk over til hydroksyurea.
4. Anamnese med åpenlyst hjerneslag eller enhver nevrologisk hendelse som varer >24 timer. (Merk: pasienter med bildediagnostiske tegn på stille slag, men ikke på et kronisk transfusjonsregime, er ikke ekskludert.)
5. Isolert tilbakevendende priapisme som ikke reagerer på medisinske og kirurgiske terapier i fravær av andre kvalifiserende VOE-komplikasjoner som oppfyller inklusjonskriteriene.
6. Kontraindikasjon for administrering av kondisjoneringsmedisin (busulfan)
7. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
8. Kjent myelodysplasi i benmargen eller unormal benmargscytogenetikk
9. Alvorlig cerebral vaskulopati
10. Lever-MR (≤ 180 dager før oppstart av BU-kondisjonering) for å dokumentere hepatisk jerninnhold er nødvendig for deltakere som har mottatt ≥20 pakkede røde blodlegemer (kumulative); deltakere som har hepatisk jerninnhold ≥ 9 mg Fe/g levertørrvekt ved lever-MR må ha en leverbiopsi og histologisk undersøkelse/dokumentasjon av fravær av skrumplever, brodannende fibrose og aktiv hepatitt (≤ 180 dager før oppstart av transplantasjonskondisjonering) ); fraværet av brodannende fibrose vil bli bestemt ved å bruke den histologiske graderings- og iscenesettelsesskalaen som beskrevet av Ishak og kollegaer (1995) som beskrevet i Manual of Operations (MOO);
11. Bevis for HIV-infeksjon, HTLV-infeksjon, aktiv hepatitt B-infeksjon eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
12. Kjent akutt hepatitt eller tegn på moderat eller alvorlig portalfibrose eller cirrhose ved tidligere biopsi
13. Mottak av et undersøkelseslegemiddel eller prosedyre innen 90 dager etter studieregistrering
14. En eller begge av følgende funn ved screening av benmargsaspirat/biopsi: a) diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) basert på morfologi og/eller cytogenetikk (basert på WHO-definisjoner) ELLER b) patogen mutasjon i et hvilket som helst gen på Rapid Heme Panel (RHP), en neste generasjons sekvenserings klinisk analyse for genmutasjoner assosiert med hematologiske maligniteter utført ved Brigham and Women's Hospital.
15. Graviditet eller amming
16. Tilstedeværelse av en genetisk bestemt hyperkoagulerbar tilstand eller personlig historie med tidligere VTE (dyp venetrombose eller lungeemboli) som vil representere en kontraindikasjon for å fortsette med sentrallinjeplassering og studiehendelser.

Fase 2-studien registrerer ikke pasienter som er bosatt utenfor USA på dette tidspunktet.