Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование переноса генов, вызывающее фетальный гемоглобин при серповидно-клеточной анемии (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)

22 августа 2026 г. обновлено: David Williams

Многоцентровое исследование переноса генов фазы 2, индуцирующее фетальный гемоглобин в серповидноклеточной клетке (GRASP, BMT CTN 2001)

Многообещающий подход к лечению генетических заболеваний называется генной терапией. Генная терапия — это относительно новая область медицины, в которой генетический материал (в основном ДНК) пациента изменяется для лечения его или ее собственного заболевания. При генной терапии мы вводим новый генетический материал, чтобы исправить или заменить ген болезни пациента с целью излечения болезни. Процедура похожа на трансплантацию костного мозга в том смысле, что неисправные стволовые клетки крови пациента уменьшаются или устраняются с помощью химиотерапии, но она отличается тем, что вместо стволовых клеток крови другого человека (донора) для трансплантации используется собственная кровь пациента. стволовые клетки возвращаются после того, как в эти клетки был введен новый генетический материал. Преимущество этого подхода заключается в устранении любого риска реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), снижении риска отторжения трансплантата, а также может позволить использовать меньше химиотерапии для кондиционирующей части процедуры трансплантации. Чтобы ввести новый генетический материал в собственные стволовые клетки крови пациента, мы используем модифицированную версию вируса (называемую «вектором»), которая эффективно вставляет «корректирующий» генетический материал в клетки. Вектор представляет собой специализированное биологическое лекарство, разработанное для применения на людях.

Фетальный гемоглобин (HbF) представляет собой здоровый, не серповидный вид гемоглобина. Исследователи обнаружили ген, который очень важен для контроля количества HbF. Уменьшение экспрессии этого гена у пациентов с серповидно-клеточной анемией может увеличить количество фетального гемоглобина при одновременном снижении количества серповидно-клеточного гемоглобина в их крови, особенно количества в эритроцитах, где серповидно-клеточный гемоглобин вызывает повреждение клетки и, следовательно, потенциально излечивает или значительно улучшить состояние. Ген, на изменение которого мы нацелены в этом исследовании и который контролирует уровень фетального гемоглобина, называется BCL11A.

Таким образом, преимущества подхода генной терапии включают: 1) его можно использовать, даже если у пациента нет подходящего донора; 2) это может позволить уменьшить количество химиотерапии, необходимой для подготовки пациента к трансплантации; и 3) он будет избегать некоторых сильнодействующих лекарств, которые часто требуются для профилактики и лечения РТПХ и отторжения. Наши лабораторные исследования на нормальных мышах, мышах с формой ВСС и клетках костного мозга пациентов с ВСС, сдавших костный мозг для исследовательских целей, показывают, что этот подход очень эффективен для снижения количества серповидного гемоглобина в эритроцитах. Наше экспериментальное испытание этого подхода на 10 пациентах с ВСС показало, что лечение не вызвало каких-либо неожиданных проблем с безопасностью и что оно увеличивает уровень HbF в эритроцитах. Наша цель — продолжать проверять, безопасен ли этот подход и приведет ли использование генной терапии для изменения экспрессии BCL11A к уменьшению эпизодов вазоокклюзионной критической боли у людей с ВСС.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это открытое, нерандомизированное, многоцентровое исследование фазы 2, включающее однократную инфузию аутологичных клеток CD34+ HSC, полученных из костного мозга, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим короткошпилечную РНК, нацеленную на BCL11a. 25 пациентов в возрасте от 13 до 40 лет будут зарегистрированы в центрах по всей территории США.

Основная цель этого исследования — определить, приведет ли лечение к полному отсутствию тяжелых вазоокклюзионных событий (VOE) у пациентов с тяжелой ВСС.

После соответствия критериям приемлемости для исследования пациенты будут получать переливания крови в течение как минимум 3 месяцев до забора гемопоэтических стволовых клеток с целью достижения уровня HbS ≤ 30% к моменту мобилизации. Затем пациентам будет проведена мобилизация периферических стволовых клеток, и их клетки будут собраны с помощью афереза. Собранные клетки каждого субъекта будут разделены на 2 части; одна часть для трансдукции лентивирусным вектором и одна часть отложена в качестве резервного продукта на случай, если потребуется экстренное лечение. Пациенты могут пройти несколько раундов сбора, если достаточное количество клеток не получено при первом сборе. Трансдукция будет проводиться на выбранных клетках CD34+, а трансдуцированные клетки будут криоконсервированы.

Пациенты будут проходить стандартное обследование для аутологичной трансплантации костного мозга, прежде чем приступить к кондиционированию и вливанию генно-модифицированных клеток. Пациенты будут получать миелоаблативное кондиционирование бусульфаном, вводимым в дни от -5 до -2, перед инфузией трансдуцированных клеток. Трансдуцированные клетки будут вводиться внутривенно в течение 30-45 минут после стандартной предварительной гидратации и премедикации в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Пациенты будут находиться под наблюдением в течение 24 месяцев после введения генно-модифицированных клеток.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

25

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • UCLA Medical Center
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90027
        • Children's Hospital of Los Angeles
      • Oakland, California, Соединенные Штаты, 94609
        • UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
      • Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
        • UC Davis Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Boston Children's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 13 лет до 40 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Диагноз серповидноклеточной анемии с талассемией генотипа HbSS или HbS/β0.
  2. В возрасте 13-40 лет.
  3. Клинически тяжелое заболевание, определяемое как минимум 4 вазоокклюзионных события (VOE) в течение последних 24 месяцев до согласия.
  4. Адекватные гематологические параметры (независимо от терапии), включая количество лейкоцитов (WBC) в диапазоне 2,5–25,0 x 10^9/л, гемоглобин в диапазоне 5–11 г/дл и количество тромбоцитов выше 150 x 10^9 9 / л

  5. Адекватная функция органов и функциональное состояние:

    1. Статус Карновски/Лански ≥80%.
    2. Креатинин сыворотки </= 1,5 раза выше верхней границы возрастной нормы, расчетный клиренс креатинина или СКФ >/= 60 мл/мин/1,73 м2.
    3. Постоянные значения аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы или прямого билирубина <3х от верхней границы нормы (ВГН).
    4. DLCO, FEV1 и FVC> 50% от ожидаемого
    5. Фракция выброса левого желудочка >40% или фракция укорочения >25%
  6. HLA-генотипически идентичный родственный донор костного мозга отсутствует.
  7. Родители/опекуны/пациенты подписали информированное согласие.

Критерии исключения: Субъекты, у которых:

  1. Сопутствующее состояние или заболевание, в том числе: текущая или активная инфекция, активное злокачественное новообразование, серьезное хирургическое вмешательство в течение последних 30 дней, медицинские/психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, определенных лечащим врачом.
  2. Получение хронического режима переливания для первичной или вторичной профилактики инсульта. (Примечание: пациенты с аномальной ТКД в анамнезе, перешедшие с трансфузий на гидроксимочевину для профилактики инсульта, также не подходят для участия в исследовании.)
  3. Пациенты с аномальной ТКД в анамнезе (измеренная при средней максимальной средней скорости ≥200 см/сек в терминальном отделе внутренней сонной артерии или проксимальном отделе средней мозговой артерии или при использовании метода визуализации ТКД >185 см/сек плюс признаки внутричерепной васкулопатии), которые когда-либо получали переливание крови и впоследствии перешли на гидроксимочевину.
  4. История явного инсульта или любого неврологического события продолжительностью более 24 часов. (Примечание: пациенты с визуализирующими признаками бессимптомного инсульта, но не находящиеся на постоянном режиме переливания крови, не исключаются.)
  5. Изолированный рецидивирующий приапизм, не отвечающий на медикаментозное и хирургическое лечение, при отсутствии других квалифицирующих осложнений ЭВО, отвечающих критериям включения.
  6. Противопоказания к приему кондиционирующих препаратов (бусульфан)
  7. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
  8. Известная миелодисплазия костного мозга или аномальная цитогенетика костного мозга
  9. Тяжелая церебральная васкулопатия
  10. МРТ печени (≤ 180 дней до начала кондиционирования ЯБ) для документирования содержания железа в печени требуется для участников, получивших ≥20 переливаний эритроцитарной массы (в совокупности); участники с содержанием железа в печени ≥ 9 мг Fe/г сухой массы печени по данным МРТ печени должны пройти биопсию печени и гистологическое исследование/документальное подтверждение отсутствия цирроза, мостовидного фиброза и активного гепатита (≤ 180 дней до начала кондиционирования трансплантата). ); отсутствие мостовидного фиброза будет определяться с использованием гистологической классификации и шкалы стадирования, как описано Ishak et al. (1995), как описано в Руководстве по эксплуатации (MOO);
  11. Доказательства ВИЧ-инфекции, инфекции HTLV, активной инфекции гепатита В или активной инфекции гепатита С.
  12. Известный острый гепатит или признаки умеренного или тяжелого портального фиброза или цирроза печени при предшествующей биопсии
  13. Получение исследуемого препарата или процедуры в течение 90 дней после включения в исследование
  14. Любой или оба из следующих результатов скрининга аспирата/биопсии костного мозга: а) диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) на основании морфологии и/или цитогенетики (на основе определений ВОЗ) ИЛИ б) патогенная мутация в любом гене из панели Rapid Heme (RHP), клинический анализ секвенирования нового поколения для выявления генных мутаций, связанных с гематологическими злокачественными новообразованиями, проведенный в Brigham and Women's Hospital.
  15. Беременность или кормление грудью
  16. Наличие генетически детерминированного состояния гиперкоагуляции или наличие в анамнезе ВТЭ в анамнезе (тромбоз глубоких вен или легочная эмболия), которые представляют собой противопоказание для установки центральной катетеризации и проведения исследований.

В исследование фазы 2 не включаются пациенты, которые в настоящее время проживают за пределами США.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечебная рука
Открытое, нерандомизированное, одногрупповое исследование однократной инфузии аутологичных клеток CD34+ HSC, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим кшРНК, нацеленную на BCL11a.
Биологический: Аутологичные клетки CD34+ HSC, трансдуцированные лентивирусным вектором, содержащим кшРНК, нацеленную на BCL11a
Однократная инфузия аутологичных клеток CD34+ HSC, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим кшРНК, нацеленную на BCL11a

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Возникновение VOE к 24 месяцу после инфузии
Временное ограничение: С 6 по 24 месяц после введения генно-модифицированных клеток
Каждый пациент будет классифицирован как успешный или неудачный (бинарная конечная точка). Успех определяется как полное отсутствие тяжелых ВОЭ (определение ВОЭ как болезненного события или ОКС без какой-либо медицинской причины, кроме вазоокклюзии, требующей ≥ 24-часового посещения больницы или отделения неотложной помощи (ER) в отделении наблюдения или, по крайней мере, 2 посещения дневного отделения или отделения неотложной помощи в течение 72 часов, при этом оба посещения требуют парентерального введения опиоидов) в период с 6 по 24 месяц после генной терапии. Пациенты с одним или несколькими тяжелыми ВОЭ в период с 6 по 24 месяц после генной терапии, или у которых произошло отторжение трансплантата, или которые начали применять препараты, модифицирующие болезнь, для профилактики или лечения тяжелых ВОЭ, или у которых наблюдалось менее 24 месяцев: до пост-инфузии, будут классифицироваться как «отказы». Для целей этого анализа первичной конечной точки первые 6 месяцев после инфузии продукта генной терапии будут исключены из периода наблюдения VOE.
С 6 по 24 месяц после введения генно-модифицированных клеток

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Функция гемоглобина
Временное ограничение: От исходного уровня до 24-го месяца после введения генно-модифицированных клеток
Каждый пациент будет классифицирован с точки зрения функции гемоглобина, достаточной или недостаточной (бинарная конечная точка). Достаточная функция гемоглобина определяется как (общий гемоглобин не менее 10 г/дл или увеличение > 2 г/дл по сравнению с исходным уровнем) и (общий гемоглобин > 20 % с > 60 % F-клеток). Каждый из этих факторов будет измеряться через 9, 12, 15, 18 и 24 месяца после введения генно-модифицированных клеток. Для каждого фактора будет использоваться среднее значение в доступные моменты времени (минимум два обязательных момента), чтобы определить, были ли выполнены критерии функции, для расчета бинарной конечной точки.
От исходного уровня до 24-го месяца после введения генно-модифицированных клеток
Гемолиз
Временное ограничение: до 18 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Значения абсолютного количества ретикулоцитов [ед.]
до 18 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Гемолиз
Временное ограничение: до 18 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Значения лактатдегидрогеназы [ед.]
до 18 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Гемолиз
Временное ограничение: до 18 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Значения билирубина [ед.]
до 18 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Токсичность и нежелательные явления
Временное ограничение: Зачисление в исследование в течение 24 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Нежелательные явления (НЯ) ≥2 степени в соответствии с CTCAE версии 5, которые связаны или могут быть связаны с процедурой исследования, от включения в исследование до 24 месяцев.
Зачисление в исследование в течение 24 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Процентное изменение годового количества VOE
Временное ограничение: 24 месяца до согласия и от 6 до 24 месяцев после введения генно-модифицированных клеток

Для каждого поддающегося оценке пациента (pt) % изменения годового количества тяжелых VOE будет рассчитываться как:

(В - А) / А * 100%. A = годовое количество тяжелых VOE за 24-месячный период до согласия; B = годовое количество тяжелых VOE от 6 до 24 месяцев после генной терапии. Для A годовое количество тяжелых VOE = [(# тяжелых VOE) / 2 года]. Для B годовое количество тяжелых VOE = [(количество тяжелых VOE) / (количество лет наблюдения с 6-го по 24-й месяц после инфузии)].

Для поддающихся оценке пациентов, которые выбыли из-под наблюдения/умерли/выбыли из исследования в период с 6 по 24 месяц, B будет условно исчислено на основе частоты тяжелой VOE, наблюдаемой в течение периода времени с 6-го месяца до момента, когда пациент выбывает/умирает/выбывает из исследования. Минимальная продолжительность периода наблюдения VOE, необходимая для условного исчисления годовой скорости VOE, будет составлять от 6 до 18 месяцев после инфузии. Пример: 2 VOE с 6 по 18 месяц (0,167 в месяц), затем потеряны для последующего наблюдения; условное количество VOE за месяц 6–24 равно 3, а в годовом исчислении B = 2.
24 месяца до согласия и от 6 до 24 месяцев после введения генно-модифицированных клеток
Возникновение VOE к 18 месяцу после инфузии
Временное ограничение: С 6 по 18 месяц после введения генно-модифицированных клеток
Каждый пациент будет классифицирован как полное или неполное снижение количества тяжелых VOE (бинарная конечная точка). Полное снижение определяется как отсутствие тяжелых VOE (определяющих VOE как ОКС или VOC, требующих парентерального введения опиоидов) в период наблюдения VOE с 6 по 18 месяц после генной терапии по сравнению с 24 месяцами до согласия. Для целей анализа первые 6 месяцев после инфузии будут исключены из периода наблюдения VOE.
С 6 по 18 месяц после введения генно-модифицированных клеток

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

David Williams

Соавторы

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network
Genetix Biotherapeutics Inc.

Следователи

  • Главный следователь: David Williams, Boston Children's Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

12 июля 2022 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 октября 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 октября 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 апреля 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 апреля 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

29 апреля 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 августа 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 августа 2026 г.

Последняя проверка

1 мая 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • P00038082
  • 1OT2HL154815 (Грант/контракт NIH США)
  • CLIN2-12031 (Другой номер гранта/финансирования: California Institute for Regenerative Medicine)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться