Um estudo de transferência de genes induzindo hemoglobina fetal na doença falciforme (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)

Critério de inclusão:

1. Um diagnóstico de doença falciforme com genótipo HbSS ou HbS/β0 talassemia.
2. Entre a idade de 13-40 anos.
3. Doença clinicamente grave, definida como pelo menos 4 eventos vaso-oclusivos (VOEs) nos últimos 24 meses antes do consentimento.
4. Parâmetros hematológicos adequados (independentemente da terapia), incluindo contagem de glóbulos brancos (WBC) na faixa de 2,5 - 25,0 x 10^9 /L, hemoglobina na faixa de 5 - 11 g/dL e contagem de plaquetas acima de 150 x 10^ 9 /L

5. Função adequada do órgão e status de desempenho:

   1. Estado de desempenho de Karnofsky/Lansky ≥80%.
   2. Creatinina sérica </= 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade e depuração de creatinina calculada ou TFG >/= 60 mL/min/1,73 m2.
   3. Aspartato transaminase persistente, alanina transaminase ou valor de bilirrubina direta <3× o limite superior do normal (LSN).
   4. DLCO, VEF1 e CVF > 50% do previsto
   5. Fração de ejeção ventricular esquerda >40% ou fração de encurtamento >25%
6. Nenhum doador de medula óssea relacionado com HLA genotipicamente idêntico disponível.
7. Os pais/responsável/paciente assinaram o consentimento informado.

Critérios de Exclusão: Sujeitos que tenham:

1. Condição ou doença concomitante, incluindo: infecção contínua ou ativa, malignidade ativa, cirurgia de grande porte nos últimos 30 dias, doença médica/psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo conforme determinado pelo médico assistente.
2. Receber um regime de transfusão crônica para profilaxia de AVC primário ou secundário. (Observação: pacientes com histórico de DTC anormal que passaram de transfusões para hidroxiureia para profilaxia de AVC também não são elegíveis para o estudo.)
3. Pacientes com história de DTC anormal (medida com uma velocidade máxima média cronometrada de ≥200 cm/segundo na porção terminal da carótida interna ou porção proximal da artéria cerebral média ou se o método de imagem DTC for usado, >185 cm/segundo mais evidência de vasculopatia intracraniana) que já receberam transfusões e posteriormente fizeram a transição para hidroxiureia.
4. História de acidente vascular cerebral evidente ou qualquer evento neurológico com duração > 24 horas. (Observação: pacientes com evidência de imagem de AVC silencioso, mas não em regime transfusional crônico, não são excluídos.)
5. Priapismo recorrente isolado que não responde a terapias médicas e cirúrgicas na ausência de outras complicações de VOE qualificadas que atendam aos critérios de inclusão.
6. Contra-indicação para administração de medicação condicionante (busulfan)
7. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas
8. Mielodisplasia conhecida da medula óssea ou citogenética anormal da medula óssea
9. vasculopatia cerebral grave
10. A ressonância magnética do fígado (≤ 180 dias antes do início do condicionamento BU) para documentar o teor de ferro hepático é necessária para os participantes que receberam ≥20 transfusões de concentrado de hemácias (cumulativas); os participantes com teor de ferro hepático ≥ 9 mg Fe/g de peso seco do fígado por RM hepática devem fazer uma biópsia hepática e exame/documentação histológica da ausência de cirrose, fibrose em ponte e hepatite ativa (≤ 180 dias antes do início do condicionamento do transplante ); a ausência de fibrose em ponte será determinada usando a classificação histológica e a escala de estadiamento conforme descrito por Ishak e colegas (1995) conforme descrito no Manual de Operações (MOO);
11. Evidência de infecção por HIV, infecção por HTLV, infecção ativa por hepatite B ou infecção ativa por hepatite C.
12. Hepatite aguda conhecida ou evidência de fibrose portal moderada ou grave ou cirrose em biópsia prévia
13. Recebimento de um medicamento ou procedimento do estudo experimental dentro de 90 dias da inscrição no estudo
14. Um ou ambos os achados a seguir na triagem de aspirado/biópsia de medula óssea: a) diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) com base na morfologia e/ou citogenética (com base nas definições da OMS) OU b) mutação patogênica em qualquer gene no painel Rapid Heme (RHP), um ensaio clínico de sequenciamento de última geração para mutações genéticas associadas a malignidades hematológicas realizado no Brigham and Women's Hospital.
15. Gravidez ou amamentação
16. Presença de um estado de hipercoagulabilidade geneticamente determinado ou história pessoal de TEV anterior (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) que representaria uma contraindicação para prosseguir com a colocação de cateter central e eventos de estudo.

O estudo de Fase 2 não está inscrevendo pacientes que residem fora dos EUA no momento.