Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie přenosu genu indukující fetální hemoglobin u srpkovité anémie (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)

22. srpna 2026 aktualizováno: David Williams

Multicentrická studie 2. fáze genového přenosu indukující fetální hemoglobin v srpkovitých buňkách (GRASP, BMT CTN 2001)

Slibný přístup k léčbě genetických onemocnění se nazývá genová terapie. Genová terapie je relativně nový obor medicíny, ve kterém se genetický materiál (většinou DNA) u pacienta mění za účelem léčby jeho vlastní nemoci. V genové terapii zavádíme nový genetický materiál za účelem fixace nebo nahrazení genu onemocnění pacienta s cílem onemocnění vyléčit. Postup je podobný transplantaci kostní dřeně v tom, že se nefunkční krevní kmenové buňky pacienta redukují nebo eliminují pomocí chemoterapie, ale liší se tím, že namísto použití krevních kmenových buněk jiné osoby (dárce) k transplantaci se použije vlastní krev pacienta. kmenové buňky jsou vráceny poté, co byl do těchto buněk zaveden nový genetický materiál. Tento přístup má výhodu v tom, že eliminuje jakékoli riziko reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), snižuje riziko odmítnutí štěpu a může také umožnit použití menšího množství chemoterapie pro kondicionační část transplantačního postupu. K zavedení nového genetického materiálu do vlastních krevních kmenových buněk pacienta používáme upravenou verzi viru (nazývaného „vektor“), který účinně vkládá „opravný“ genetický materiál do buněk. Vektor je specializovaný biologický lék, který byl formulován pro použití u lidí.

Fetální hemoglobin (HbF) je zdravý, nesrpkovitý druh hemoglobinu. Vyšetřovatelé objevili gen, který je velmi důležitý při kontrole množství HbF. Snížení exprese tohoto genu u pacientů se srpkovitou anémií by mohlo zvýšit množství fetálního hemoglobinu a současně snížit množství srpkovitého hemoglobinu v jejich krvi, konkrétně množství v červených krvinkách, kde srpkovitý hemoglobin poškozuje buňku, a proto potenciálně vyléčí nebo výrazně zlepšit stav. Gen, na který se v této studii zaměřujeme pro změnu, který kontroluje hladinu fetálního hemoglobinu, se nazývá BCL11A.

Stručně řečeno, výhody přístupu genové terapie zahrnují: 1) lze jej použít, i když pacient nemá k dispozici vhodného dárce; 2) může umožnit snížení množství chemoterapie potřebné k přípravě pacienta na transplantaci; a 3) bude se vyhýbat určitým silným lékům, které jsou často nutné k prevenci a léčbě GVHD a rejekce. Naše laboratorní studie na normálních myších, myších, které mají formu SCD, a na buňkách z kostní dřeně pacientů s SCD, kteří darovali kostní dřeň pro výzkumné účely, ukazují, že tento přístup je velmi účinný při snižování množství srpkovitého hemoglobinu v červených krvinkách. Naše pilotní studie testující tento přístup u 10 pacientů s SCD ukázala, že léčba nezpůsobila žádné neočekávané bezpečnostní problémy a že zvyšuje HbF v červených krvinkách. Naším cílem je nadále testovat, zda je tento přístup bezpečný a zda použití genové terapie ke změně exprese BCL11A povede ke snížení epizod vazookluzivní krizové bolesti u lidí s SCD.

Přehled studie

Postavení

Aktivní, ne nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Toto je otevřená, nerandomizovaná, multicentrická studie fáze 2 zahrnující jedinou infuzi autologních CD34+ HSC buněk odvozených z kostní dřeně transdukovaných lentivirovým vektorem obsahujícím krátkovláskovou RNA zacílenou na BCL11a. 25 pacientů ve věku 13 až 40 let bude zapsáno na místech po celých USA.

Hlavním cílem této studie je zjistit, zda léčba povede k úplné absenci závažných vazookluzivních příhod (VOE) u pacientů s těžkou SCD.

Po splnění kritérií způsobilosti pro studii budou pacienti dostávat krevní transfuze po dobu alespoň 3 měsíců před odběrem krvetvorných kmenových buněk s cílem dosáhnout hladiny HbS ≤ 30 % do doby mobilizace. Pacienti poté podstoupí mobilizaci periferních kmenových buněk a jejich buňky se odeberou aferézou. Odebrané buňky každého subjektu budou rozděleny na 2 části; jedna část pro transdukci lentivirovým vektorem a jedna část odložená jako záložní produkt v případě, že je potřeba záchranná léčba. Pacienti mohou podstoupit více kol odběru, pokud se při prvním odběru nezíská dostatečný počet buněk. Transdukce bude provedena na vybraných CD34+ buňkách a transdukované buňky budou kryokonzervovány.

Pacienti podstoupí standardní vyšetření pro autologní transplantaci kostní dřeně před tím, než se přistoupí k úpravě a infuzi genově modifikovaných buněk. Pacienti budou dostávat myeloablativní kondicionování busulfanem podávaným ve dnech -5 až -2 před infuzí transdukovaných buněk. Transdukované buňky budou podávány intravenózní infuzí po dobu 30-45 minut po standardní pre-hydrataci a premedikaci podle institucionálních směrnic.

Pacienti budou sledováni po dobu 24 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

25

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
        • UCLA Medical Center
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
        • Children's Hospital of Los Angeles
      • Oakland, California, Spojené státy, 94609
        • UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
      • Sacramento, California, Spojené státy, 95817
        • UC Davis Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
        • Boston Children's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

13 let až 40 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Diagnóza srpkovité anémie s genotypem HbSS nebo HbS/β0 talasémie.
  2. Ve věku 13-40 let.
  3. Klinicky závažné onemocnění, definované jako nejméně 4 vazookluzivní příhody (VOE) během posledních 24 měsíců před udělením souhlasu.
  4. Adekvátní hematologické parametry (bez ohledu na terapii) včetně počtu bílých krvinek (WBC) v rozmezí 2,5 - 25,0 x 10^9 /l, hemoglobinu v rozmezí 5 - 11 g/dl a počtu krevních destiček nad 150 x 10^ 9 /L

  5. Přiměřená funkce orgánů a výkonnostní stav:

    1. Karnofsky/Lansky výkonnostní stav ≥80 %.
    2. Sérový kreatinin </= 1,5násobek horní hranice normálu pro věk a vypočtená clearance kreatininu nebo GFR >/= 60 ml/min/1,73 m2.
    3. Perzistentní aspartáttransamináza, alanintransamináza nebo hodnota přímého bilirubinu <3× horní hranice normy (ULN).
    4. DLCO, FEV1 a FVC > 50 % předpokládané hodnoty
    5. Ejekční frakce levé komory > 40 % nebo frakce zkrácení > 25 %
  6. Není k dispozici žádný HLA-genotypicky identický příbuzný dárce kostní dřeně.
  7. Rodič/opatrovník/pacient podepsal informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení: Subjekty, které mají:

  1. Doprovodný stav nebo onemocnění zahrnující: probíhající nebo aktivní infekci, aktivní zhoubný nádor, velký chirurgický zákrok za posledních 30 dní, zdravotní/psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie stanovenými ošetřujícím lékařem.
  2. Příjem chronického transfuzního režimu pro primární nebo sekundární profylaxi cévní mozkové příhody. (Poznámka: pacienti s anamnézou abnormální TCD, kteří přešli z transfuze na hydroxymočovinu pro profylaxi mrtvice, také nejsou způsobilí pro studii.)
  3. Pacienti s abnormální TCD v anamnéze (měřeno s časovanou průměrnou maximální střední rychlostí ≥ 200 cm/s v terminální části vnitřní karotidy nebo proximální části střední mozkové tepny nebo pokud je použita zobrazovací metoda TCD, > 185 cm/s plus důkaz intrakraniální vaskulopatie), kteří někdy dostávali transfuze a následně přešli na hydroxymočovinu.
  4. Anamnéza zjevné mrtvice nebo jakékoli neurologické příhody trvající > 24 hodin. (Poznámka: pacienti se zobrazovacími známkami tiché mrtvice, ale ne na chronickém transfuzním režimu, nejsou vyloučeni.)
  5. Izolovaný rekurentní priapismus nereagující na lékařskou a chirurgickou léčbu při absenci jiných kvalifikujících komplikací VOE, které splňují kritéria pro zařazení.
  6. Kontraindikace podávání kondicionační medikace (busulfan)
  7. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
  8. Známá myelodysplazie kostní dřeně nebo abnormální cytogenetika kostní dřeně
  9. Těžká cerebrální vaskulopatie
  10. MRI jater (≤ 180 dní před zahájením kondicionování BU) k dokumentaci obsahu železa v játrech je vyžadována u účastníků, kteří dostali ≥ 20 balených transfuzí červených krvinek (kumulativní); účastníci, kteří mají obsah železa v játrech ≥ 9 mg Fe/g suché hmotnosti jater podle MRI jater, musí mít jaterní biopsii a histologické vyšetření/dokumentaci nepřítomnosti cirhózy, přemosťující fibrózy a aktivní hepatitidy (≤ 180 dní před zahájením přípravy transplantace ); nepřítomnost přemosťující fibrózy bude stanovena pomocí histologického gradingu a škály stagingu, jak je popsáno Ishakem a kolegy (1995), jak je popsáno v Manuálu operací (MOO);
  11. Důkaz infekce HIV, infekce HTLV, aktivní infekce hepatitidy B nebo aktivní infekce hepatitidy C.
  12. Známá akutní hepatitida nebo známky středně těžké nebo těžké portální fibrózy nebo cirhózy při předchozí biopsii
  13. Obdržení hodnoceného studovaného léku nebo postupu do 90 dnů od zařazení do studie
  14. Jeden nebo oba z následujících nálezů při screeningu aspirátu/biopsie kostní dřeně: a) diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) na základě morfologie a/nebo cytogenetiky (na základě definic WHO) NEBO b) patogenní mutace v jakémkoli genu na panelu Rapid Heme (RHP), sekvenační klinický test nové generace pro genové mutace spojené s hematologickými malignitami provedený v Brigham and Women's Hospital.
  15. Těhotenství nebo kojení
  16. Přítomnost geneticky podmíněného hyperkoagulačního stavu nebo osobní anamnéza předchozí VTE (hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie), která by představovala kontraindikaci pro pokračování v umístění centrální linie a studijních událostech.

Do studie fáze 2 nejsou v tuto chvíli zařazováni pacienti, kteří pobývají mimo USA.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Léčba Arm
Otevřená, nerandomizovaná, jednoramenná studie jediné infuze autologních CD34+ HSC buněk transdukovaných lentivirovým vektorem obsahujícím shRNA cílenou na BCL11a.
Biologický: Autologní CD34+ HSC buňky transdukované lentivirovým vektorem obsahujícím shRNA cílenou na BCL11a
Jedna infuze autologních CD34+ HSC buněk transdukovaných lentivirovým vektorem obsahujícím shRNA cílenou na BCL11a

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt VOE do 24. měsíce po infuzi
Časové okno: Měsíc 6 až 24 po infuzi genově modifikovaných buněk
Každý pacient bude klasifikován jako úspěšný nebo neúspěšný (binární koncový bod). Úspěch je definován jako úplná absence závažných VOE (definující VOE jako bolestivou příhodu nebo AKS bez lékařského určení jiné příčiny než vazookluze, vyžadující ≥24hodinovou návštěvu observační jednotky v nemocnici nebo na pohotovosti (ER) nebo alespoň 2 návštěvy denní jednotky nebo ER během 72 hodin, přičemž obě návštěvy vyžadují parenterální opioidy) v období od 6. do 24. měsíce po genové terapii. Pacienti s jedním nebo více závažnými VOE od 6. do 24. měsíce po genové terapii, nebo u kterých došlo k selhání engraftmentu, nebo kteří zahajují léčbu onemocnění modifikujícími látkami pro prevenci nebo léčbu závažných VOE, nebo kteří mají méně než 24 měsíců sledování. po infuzi, budou klasifikovány jako „selhání“. Pro účely této analýzy primárního cílového bodu bude prvních 6 měsíců po infuzi produktu genové terapie vyloučeno z období pozorování VOE.
Měsíc 6 až 24 po infuzi genově modifikovaných buněk

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Funkce hemoglobinu
Časové okno: Výchozí stav až do 24. měsíce po infuzi genově modifikovaných buněk
Každý pacient bude klasifikován z hlediska funkce hemoglobinu, buď dostatečné nebo nedostatečné (binární koncový bod). Dostatečná funkce Hb je definována buď jako (celkový Hb alespoň 10 g/dl nebo zvýšení o > 2 g/dl oproti výchozí hodnotě) a (celkový HbF > 20 % s > 60 % F buněk). Každý z těchto faktorů bude měřen v 9., 12., 15., 18. a 24. měsíci po infuzi genově modifikovaných buněk. Pro každý faktor se použije průměrná hodnota v dostupných časových bodech (minimálně dva požadované) k určení, zda byla splněna kritéria funkce, k výpočtu binárního koncového bodu.
Výchozí stav až do 24. měsíce po infuzi genově modifikovaných buněk
Hemolýza
Časové okno: až 18 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk
Hodnoty absolutního počtu retikulocytů [jednotky]
až 18 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk
Hemolýza
Časové okno: až 18 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk
Hodnoty laktátdehydrogenázy [jednotky]
až 18 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk
Hemolýza
Časové okno: až 18 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk
Hodnoty bilirubinu [jednotky]
až 18 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk
Toxicita a nežádoucí účinky
Časové okno: Zařazení do studie do 24. měsíce po infuzi genově modifikovaných buněk
Nežádoucí příhody (AE) stupeň ≥2 podle CTCAE verze 5, které souvisejí nebo možná souvisejí s postupem studie, od zařazení do studie až po 24 měsíců.
Zařazení do studie do 24. měsíce po infuzi genově modifikovaných buněk
Procentuální změna v anualizovaném počtu VOE
Časové okno: 24 měsíců před udělením souhlasu a 6 měsíců až 24 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk

Pro každého hodnotitelného pacienta (pt) se % změny v ročním počtu závažných VOE vypočítá jako:

(B - A) / A * 100 %. A = roční počet závažných VOE za období 24 měsíců před udělením souhlasu; B = roční počet závažných VOE od 6. do 24. měsíce po genové terapii. Pro A, anualizovaný počet závažných VOE = [(počet závažných VOE) / 2 roky]. Pro B, roční počet závažných VOE = [(počet závažných VOE) / (počet let pozorování od 6.–24. měsíce po infuzi)].

U hodnotitelných pacientů, kteří ztratili kontrolu/zemře/odstoupili mezi 6.–24. měsícem, bude B připočteno na základě závažné míry VOE pozorované během časového období od 6. měsíce do doby, kdy je pacient ztracen/zemře/odvolán. Minimální délka období pozorování VOE požadovaná pro přičtení roční míry VOE bude od 6. do 18. měsíce po infuzi. Příklad: 2 VOE měsíc 6-18 (0,167/měsíc), poté ztraceny kvůli sledování; imputovaný počet VOE měsíc 6-24 se rovná 3 a anualizované B=2.
24 měsíců před udělením souhlasu a 6 měsíců až 24 měsíců po infuzi genově modifikovaných buněk
Výskyt VOE do 18. měsíce po infuzi
Časové okno: Měsíc 6 až 18 po infuzi genově modifikovaných buněk
Každý pacient bude klasifikován jako úplné snížení nebo neúplné snížení počtu závažných VOE (binární koncový bod). Úplné snížení je definováno jako absence závažných VOE (definující VOE jako ACS nebo VOC vyžadující parenterální opioidy) v období pozorování VOE od 6. do 18. měsíce po genové terapii ve srovnání s 24 měsíci před udělením souhlasu. Pro účely analýzy bude prvních 6 měsíců po infuzi vyloučeno z období pozorování VOE.
Měsíc 6 až 18 po infuzi genově modifikovaných buněk

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

David Williams

Spolupracovníci

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network
Genetix Biotherapeutics Inc.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: David Williams, Boston Children's Hospital

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

12. července 2022

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. října 2027

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. října 2027

Termíny zápisu do studia

První předloženo

21. dubna 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. dubna 2022

První zveřejněno (Aktuální)

29. dubna 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. srpna 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

22. srpna 2026

Naposledy ověřeno

1. května 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • P00038082
  • 1OT2HL154815 (Grant/smlouva NIH USA)
  • CLIN2-12031 (Jiné číslo grantu/financování: California Institute for Regenerative Medicine)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit