Un estudio de transferencia de genes que induce la hemoglobina fetal en la enfermedad de células falciformes (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)
Un estudio multicéntrico de fase 2 de transferencia de genes que induce la hemoglobina fetal en células falciformes (GRASP, BMT CTN 2001)
Un enfoque prometedor para el tratamiento de enfermedades genéticas se llama terapia génica. La terapia génica es un campo de la medicina relativamente nuevo en el que se cambia el material genético (principalmente ADN) del paciente para tratar su propia enfermedad. En la terapia génica, introducimos nuevo material genético para reparar o reemplazar el gen de la enfermedad del paciente, con el objetivo de curar la enfermedad. El procedimiento es similar a un trasplante de médula ósea, en el sentido de que las células madre sanguíneas que funcionan mal del paciente se reducen o eliminan mediante quimioterapia, pero es diferente porque en lugar de usar células madre sanguíneas de otra persona (donante) para el trasplante, la sangre del propio paciente las células madre se devuelven después de que se ha introducido el nuevo material genético en esas células. Este enfoque tiene la ventaja de eliminar cualquier riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), reduciendo el riesgo de rechazo del injerto y también puede permitir que se utilice menos quimioterapia para la parte de acondicionamiento del procedimiento de trasplante. Para introducir nuevo material genético en las propias células madre de la sangre del paciente, utilizamos una versión modificada de un virus (llamado "vector") que inserta de manera eficiente el material genético "corrector" en las células. El vector es un medicamento biológico especializado que ha sido formulado para su uso en seres humanos.
La hemoglobina fetal (HbF) es un tipo de hemoglobina saludable que no forma hoz. Los investigadores han descubierto un gen que es muy importante para controlar la cantidad de HbF. La disminución de la expresión de este gen en pacientes con células falciformes podría aumentar la cantidad de hemoglobina fetal y al mismo tiempo reducir la cantidad de hemoglobina falciforme en la sangre, específicamente la cantidad en los glóbulos rojos donde la hemoglobina falciforme causa daño a la célula y, por lo tanto, potencialmente cura o mejorar significativamente la condición. El gen al que nos dirigimos para el cambio en este estudio que controla el nivel de hemoglobina fetal se llama BCL11A.
En resumen, las ventajas de un enfoque de terapia génica incluyen: 1) se puede usar incluso si el paciente no tiene disponible un donante compatible; 2) puede permitir una reducción en la cantidad de quimioterapia necesaria para preparar al paciente para el trasplante; y 3) evitará ciertos medicamentos fuertes que a menudo se requieren para prevenir y tratar la GVHD y el rechazo. Nuestros estudios de laboratorio con ratones normales, ratones que tienen una forma de SCD y con células de la médula ósea de pacientes con SCD que han donado médula ósea con fines de investigación muestran que este enfoque es muy eficaz para reducir la cantidad de hemoglobina falciforme en los glóbulos rojos. Nuestro ensayo piloto que prueba este enfoque en 10 pacientes con SCD ha demostrado que el tratamiento no ha causado ningún problema de seguridad inesperado y que aumenta la HbF dentro de los glóbulos rojos. Nuestro objetivo es continuar probando si este enfoque es seguro y si el uso de la terapia génica para cambiar la expresión de BCL11A conducirá a una disminución de los episodios de dolor por crisis vasooclusiva en personas con SCD.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este es un estudio de fase 2, multicéntrico, no aleatorizado, de etiqueta abierta que involucra una infusión única de células HSC CD34+ derivadas de médula ósea autólogas transducidas con el vector lentiviral que contiene un ARN de horquilla corta dirigido a BCL11a. Se inscribirán 25 pacientes de 13 a 40 años de edad en sitios de los EE. UU.
El objetivo principal de este estudio es determinar si el tratamiento conducirá a una ausencia total de eventos vasooclusivos (EVO) graves en pacientes con SCD grave.
Después de cumplir con los criterios de elegibilidad para el estudio, los pacientes recibirán transfusiones de sangre durante un período de al menos 3 meses antes de la recolección de células madre hematopoyéticas, con el objetivo de lograr un nivel de HbS ≤ 30 % en el momento de la movilización. Luego, los pacientes se someterán a la movilización de células madre periféricas y sus células se recolectarán por aféresis. Las células recolectadas de cada sujeto se dividirán en 2 porciones; una porción para la transducción con el vector lentiviral y una porción reservada como producto de respaldo en caso de que se necesite un tratamiento de rescate. Los pacientes pueden someterse a varias rondas de recolección si no se obtiene un número suficiente de células con la primera recolección. La transducción se llevará a cabo en las células CD34+ seleccionadas y las células transducidas se crioconservarán.
Los pacientes se someterán a un estudio estándar para el trasplante autólogo de médula ósea antes de proceder con el acondicionamiento y la infusión de células genéticamente modificadas. Los pacientes recibirán acondicionamiento mieloablativo con busulfán administrado los días -5 a -2, antes de la infusión de células transducidas. Las células transducidas se infundirán por vía intravenosa durante 30 a 45 minutos después de la prehidratación y premedicación estándar de acuerdo con las pautas institucionales.
Los pacientes serán seguidos durante 24 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- UCLA Medical Center
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital of Los Angeles
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Oakland, California, Estados Unidos, 94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
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Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- UC Davis Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Un diagnóstico de enfermedad de células falciformes con genotipo HbSS o talasemia HbS/β0.
- Entre la edad de 13-40 años.
- Enfermedad clínicamente grave, definida como al menos 4 eventos vaso-oclusivos (VOE) en los últimos 24 meses antes del consentimiento.
- Parámetros hematológicos adecuados (independientemente de la terapia), incluido el recuento de glóbulos blancos (WBC) dentro del rango de 2,5 - 25,0 x 10^9 /L, hemoglobina dentro del rango de 5 - 11 g/dL y recuento de plaquetas por encima de 150 x 10^ 9 /L
Función adecuada de los órganos y estado funcional:
- Estado funcional de Karnofsky/Lansky ≥80%.
- Creatinina sérica </= 1,5 veces el límite superior normal para la edad y aclaramiento de creatinina calculado o GFR >/= 60 ml/min/1,73 m2.
- Aspartato transaminasa persistente, alanina transaminasa o valor de bilirrubina directa <3 veces el límite superior normal (ULN).
- DLCO, FEV1 y FVC >50 % de lo previsto
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >40% o fracción de acortamiento >25%
- No hay disponible ningún donante de médula ósea emparentado genotípicamente idéntico al HLA.
- Consentimiento informado firmado por el padre/tutor/paciente.
Criterios de exclusión: Sujetos que tengan:
- Condición o enfermedad concomitante que incluye: infección en curso o activa, malignidad activa, cirugía mayor en los últimos 30 días, enfermedad médica/psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio según lo determine el médico tratante.
- Recibir un régimen de transfusión crónica para la profilaxis primaria o secundaria del accidente cerebrovascular. (Nota: los pacientes con antecedentes de TCD anormal que han pasado de transfusiones a hidroxiurea para la profilaxis de accidentes cerebrovasculares tampoco son elegibles para el estudio).
- Pacientes con antecedentes de TCD anormal (medida con una velocidad media máxima promedio cronometrada de ≥200 cm/segundo en la porción terminal de la carótida interna o porción proximal de la arteria cerebral media o si se usa el método de imagen TCD, >185 cm/segundo más evidencia de vasculopatía intracraneal) que alguna vez recibieron transfusiones y posteriormente hicieron la transición a hidroxiurea.
- Antecedentes de accidente cerebrovascular manifiesto o cualquier evento neurológico que dure más de 24 horas. (Nota: no se excluyen los pacientes con pruebas de imágenes de accidente cerebrovascular silente pero que no reciben un régimen de transfusión crónica).
- Priapismo recurrente aislado que no responde a las terapias médicas y quirúrgicas en ausencia de otras complicaciones de VOE calificadas que cumplan con los criterios de inclusión.
- Contraindicación para la administración de medicación acondicionadora (busulfán)
- Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas
- Mielodisplasia conocida de la médula ósea o citogenética anormal de la médula ósea
- Vasculopatía cerebral severa
- Se requiere resonancia magnética del hígado (≤ 180 días antes del inicio del acondicionamiento BU) para documentar el contenido de hierro hepático para los participantes que han recibido ≥20 transfusiones de concentrados de glóbulos rojos (acumulativos); los participantes que tengan un contenido de hierro hepático ≥ 9 mg Fe/g de peso seco del hígado según la resonancia magnética del hígado deben someterse a una biopsia hepática y un examen histológico/documentación de la ausencia de cirrosis, fibrosis en puente y hepatitis activa (≤ 180 días antes del inicio del acondicionamiento del trasplante) ); la ausencia de fibrosis en puente se determinará utilizando la escala de clasificación y estadificación histológica descrita por Ishak y colegas (1995) como se describe en el Manual de operaciones (MOO);
- Evidencia de infección por VIH, infección por HTLV, infección por hepatitis B activa o infección por hepatitis C activa.
- Hepatitis aguda conocida o evidencia de cirrosis o fibrosis portal moderada o grave en una biopsia previa
- Recepción de un fármaco o procedimiento de estudio en investigación dentro de los 90 días posteriores a la inscripción en el estudio
- Cualquiera o ambos de los siguientes hallazgos en el cribado de aspirado/biopsia de médula ósea: a) diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS) basado en morfología y/o citogenética (basado en las definiciones de la OMS) O b) mutación patógena en cualquier gen en el Rapid Heme Panel (RHP), un ensayo clínico de secuenciación de próxima generación para mutaciones genéticas asociadas con neoplasias malignas hematológicas realizado en el Brigham and Women's Hospital.
- Embarazo o lactancia
- Presencia de un estado de hipercoagulabilidad determinado genéticamente o antecedentes personales de TEV (trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar) previos que representen una contraindicación para proceder con la colocación de una vía central y los eventos del estudio.
El ensayo de Fase 2 no está inscribiendo pacientes que residen fuera de los EE. UU. en este momento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo de tratamiento
Estudio abierto, no aleatorizado, de un solo brazo de una sola infusión de células HSC CD34+ autólogas transducidas con el vector lentiviral que contiene un shRNA dirigido a BCL11a.
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Una infusión única de células HSC CD34+ autólogas transducidas con el vector lentiviral que contiene un shRNA dirigido a BCL11a
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Ocurrencia de VOE en el mes 24 después de la infusión
Periodo de tiempo: Mes 6 a Mes 24 después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Cada paciente se clasificará como un éxito o un fracaso (criterio de valoración binario).
El éxito se define como una ausencia completa de EVO graves (definiendo la EVO como un evento doloroso o SCA sin causa determinada médicamente que no sea una vasooclusión, que requiere una visita a la unidad de observación del hospital o sala de emergencias (ER) de ≥24 horas o al menos 2 visitas a una unidad de día o urgencias durante 72 horas con ambas visitas que requieren opioides parenterales) en el período del Mes 6 al Mes 24 después de la terapia génica.
Pacientes con uno o más VOE graves del Mes 6 al Mes 24 después de la terapia génica, o que experimentan fallas en el injerto, o que inician agentes modificadores de la enfermedad para la prevención o el manejo de VOE graves, o que tienen menos de 24 meses de seguimiento. después de la infusión, se clasificarán como 'fallos'.
A los efectos de este análisis de criterio de valoración principal, los primeros 6 meses posteriores a la infusión del producto de terapia génica se excluirán del período de observación de VOE.
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Mes 6 a Mes 24 después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Función de la hemoglobina
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el mes 24 después de la infusión de células modificadas genéticamente
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Cada paciente se clasificará en función de la función de la hemoglobina, ya sea suficiente o insuficiente (criterio de valoración binario).
La función de Hb suficiente se define como (Hb total de al menos 10 g/dl o aumento de > 2 g/dl sobre el valor inicial) y (HbF total > 20 % con > 60 % de células F).
Cada uno de estos factores se medirá en los meses 9, 12, 15, 18 y 24 después de la infusión de células genéticamente modificadas.
Para cada factor, se utilizará el valor promedio en los puntos de tiempo disponibles (se requiere un mínimo de dos) para determinar si se cumplieron los criterios de la función, para calcular el punto final binario
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Línea de base hasta el mes 24 después de la infusión de células modificadas genéticamente
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Hemólisis
Periodo de tiempo: hasta 18 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Valores de recuento absoluto de reticulocitos [unidades]
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hasta 18 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Hemólisis
Periodo de tiempo: hasta 18 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Valores de lactato deshidrogenasa [unidades]
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hasta 18 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Hemólisis
Periodo de tiempo: hasta 18 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Valores de bilirrubina [unidades]
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hasta 18 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Toxicidades y eventos adversos
Periodo de tiempo: Inscripción en el estudio hasta el mes 24 posterior a la infusión de células modificadas genéticamente
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Eventos adversos (AE) grado ≥2 según CTCAE Versión 5 que están relacionados o posiblemente relacionados con el procedimiento del estudio, desde la inscripción en el estudio hasta los 24 meses.
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Inscripción en el estudio hasta el mes 24 posterior a la infusión de células modificadas genéticamente
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Cambio porcentual en el número anualizado de VOE
Periodo de tiempo: 24 meses antes del consentimiento y 6 meses a 24 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Para cada paciente evaluable (pt), el % de cambio en el número anualizado de VOE graves se calculará como: (B - A) / A * 100%. A = número anualizado de VOE graves durante el período de 24 meses anterior al consentimiento; B = número anualizado de VOE graves de los meses 6 a 24 después de la terapia génica. Para A, # anualizado de VOE severos = [(# de VOE severos) / 2 años]. Para B, número anualizado de VOE graves = [(n.º de VOE graves) / (n.º de años de observación desde el mes 6 al 24 después de la infusión)]. Para los pts evaluables que se pierden durante el seguimiento/mueren/retiran entre los meses 6 y 24, se imputará B en función de la tasa de VOE grave observada durante el período de tiempo desde el mes 6 hasta el momento en que el pt se pierde/muere/retira. La duración mínima del período de observación de VOE requerido para imputar la tasa de VOE anualizada será del Mes 6 al Mes 18 después de la infusión. Ejemplo: 2 VOE Mes 6-18 (0,167/mes) luego perdido durante el seguimiento; el número imputado de VOE Mes 6-24 es igual a 3, y B=2 anualizado. |
24 meses antes del consentimiento y 6 meses a 24 meses después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Ocurrencia de VOE en el mes 18 después de la infusión
Periodo de tiempo: Mes 6 a Mes 18 después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Cada paciente se clasificará como una reducción completa o no una reducción completa en el número de VOE graves (criterio de valoración binario).
Una reducción completa se define como ausencia de VOE graves (definiendo VOE como ACS o VOC que requieren opioides parenterales) en un período de observación de VOE desde el Mes 6 hasta el Mes 18 después de la terapia génica, en comparación con los 24 meses anteriores al consentimiento.
A efectos de análisis, los primeros 6 meses posteriores a la infusión se excluirán del período de observación de VOE.
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Mes 6 a Mes 18 después de la infusión de células genéticamente modificadas
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David Williams, Boston Children's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- P00038082
- 1OT2HL154815 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- CLIN2-12031 (Otro número de subvención/financiamiento: California Institute for Regenerative Medicine)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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