Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Géntranszfer vizsgálat a magzati hemoglobin indukálására sarlósejtes betegségben (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)

2024. április 22. frissítette: David Williams

Többközpontú, 2. fázisú géntranszfer vizsgálat, amely magzati hemoglobint indukál sarlósejtes sejtekben (GRASP, BMT CTN 2001)

A genetikai betegségek kezelésének ígéretes megközelítését génterápiának nevezik. A génterápia az orvostudomány egy viszonylag új területe, amelyben a beteg genetikai anyagát (főleg DNS-ét) megváltoztatják a saját betegségének kezelésére. A génterápiában új genetikai anyagot vezetünk be a beteg betegséggénjének rögzítése vagy pótlása érdekében, a betegség gyógyítása érdekében. Az eljárás hasonló a csontvelő-transzplantációhoz, amennyiben a beteg hibásan működő vér-őssejtjeit kemoterápiával csökkentik, vagy eltávolítják, de ez más, mert ahelyett, hogy más személy (donor) vérének őssejtjeit használnák fel a transzplantációhoz, a beteg saját vére. az őssejteket az új genetikai anyag bejutása után adják vissza. Ennek a megközelítésnek az az előnye, hogy kiküszöböli a graft versus host betegség (GVHD) kockázatát, csökkenti a graft kilökődésének kockázatát, és azt is lehetővé teheti, hogy kevesebb kemoterápiát alkalmazzanak a transzplantációs eljárás kondicionáló részében. Ahhoz, hogy új genetikai anyagot vigyünk be a páciens saját vérének őssejtjébe, egy vírus módosított változatát (úgynevezett „vektort”) használjuk, amely hatékonyan juttatja be a „korrekciós” genetikai anyagot a sejtekbe. A vektor egy speciális biológiai gyógyszer, amelyet emberi felhasználásra fejlesztettek ki.

A magzati hemoglobin (HbF) egy egészséges, nem sarlós típusú hemoglobin. A kutatók felfedeztek egy gént, amely nagyon fontos a HbF mennyiségének szabályozásában. E gén expressziójának csökkentése sarlósejtes betegekben növelheti a magzati hemoglobin mennyiségét, ugyanakkor csökkentheti a sarló hemoglobin mennyiségét a vérükben, különösen a vörösvértestekben, ahol a sarló hemoglobin károsítja a sejtet, és ezáltal potenciálisan gyógyítja vagy gyógyítja, ill. jelentősen javítja az állapotot. Azt a gént, amelyre ebben a vizsgálatban a változást célozzuk, és amely a magzati hemoglobin szintjét szabályozza, BCL11A-nak hívják.

Összefoglalva, a génterápiás megközelítés előnyei a következők: 1) akkor is alkalmazható, ha a páciensnek nincs megfelelő donora; 2) lehetővé teheti a beteg transzplantációra való felkészítéséhez szükséges kemoterápia mennyiségének csökkentését; és 3) elkerül bizonyos erős gyógyszereket, amelyek gyakran szükségesek a GVHD és a kilökődés megelőzéséhez és kezeléséhez. Laboratóriumi vizsgálataink normál egereken, SCD-s egereken, valamint olyan SCD-betegek csontvelői sejtjeivel végzett vizsgálataink szerint, akik csontvelőt adományoztak kutatási célokra, azt mutatják, hogy ez a megközelítés nagyon hatékonyan csökkenti a vörösvértestekben lévő sarló hemoglobin mennyiségét. Kísérleti kísérletünk, amely ezt a megközelítést 10 SCD-s betegen tesztelte, azt mutatta, hogy a kezelés nem okozott váratlan biztonsági problémákat, és növeli a HbF-et a vörösvértestekben. Célunk továbbra is annak tesztelése, hogy ez a megközelítés biztonságos-e, és hogy a génterápia alkalmazása a BCL11A expressziójának megváltoztatására csökkenti-e az vazookkluzív krízisfájdalom epizódjait SCD-ben szenvedő betegeknél.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Ez egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, többközpontú, 2. fázisú vizsgálat, amely autológ csontvelőből származó CD34+ HSC sejtek egyszeri infúzióját foglalja magában, amelyeket a BCL11a-t megcélzó rövid hajtű RNS-t tartalmazó lentivírus vektorral transzdukáltak. 25 13 és 40 év közötti beteget vesznek fel az Egyesült Államok különböző helyszínein.

Ennek a vizsgálatnak a fő célja annak meghatározása, hogy a kezelés a súlyos vazookkluzív események (VOE) teljes hiányához vezet-e súlyos SCD-ben szenvedő betegeknél.

A vizsgálatra való alkalmassági kritériumok teljesítése után a betegek legalább 3 hónapig vérátömlesztést kapnak a vérképző őssejt-gyűjtés előtt, azzal a céllal, hogy a mobilizálás idejére a HbS-szint ≤ 30% legyen. Ezután a betegek perifériás őssejt-mobilizáción esnek át, és aferézissel összegyűjtik a sejteiket. Az egyes alanyok összegyűjtött sejtjeit 2 részre osztjuk; egy adag a lentivírus vektorral történő transzdukcióhoz, egy rész pedig tartalék termékként van félretéve arra az esetre, ha mentőkezelésre lenne szükség. A betegek több gyűjtési körön eshetnek át, ha az első gyűjtés során nem nyernek elegendő számú sejtet. A transzdukciót a kiválasztott CD34+ sejteken hajtjuk végre, és a transzdukált sejteket mélyhűtve tartósítjuk.

A betegek autológ csontvelő-transzplantációhoz szükséges standard feldolgozáson esnek át a kondicionálás és a génmódosított sejtek infúziója előtt. A betegek myeloablatív kondicionálást kapnak buszulfánnal a -5. és -2. napon, a transzdukált sejtek infúziója előtt. A transzdukált sejteket intravénásan adják be 30-45 perc alatt a szokásos előhidratálást és premedikációt követően, az intézményi irányelveknek megfelelően.

A betegeket a génmódosított sejtek infúziója után 24 hónapig követik.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

25

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • California
      • Los Angeles, California, Egyesült Államok, 90095
        • Toborzás
        • UCLA Medical Center
        • Kutatásvezető:
          • Gary Schiller, MD
        • Kapcsolatba lépni:
      • Los Angeles, California, Egyesült Államok, 90027
        • Toborzás
        • Children's Hospital of Los Angeles
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Neena Kapoor, MD
      • Oakland, California, Egyesült Államok, 94609
        • Toborzás
        • UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
        • Kutatásvezető:
          • Mark Walters, MD
        • Kapcsolatba lépni:
      • Sacramento, California, Egyesült Államok, 95817
        • Toborzás
        • UC Davis Medical Center
        • Kutatásvezető:
          • Mehrdad Abedi, MD
        • Kapcsolatba lépni:
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Egyesült Államok, 30322
        • Toborzás
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Edmund Waller, MD
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60611
        • Toborzás
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Sonali Chaudhury, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02115
      • Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02115
        • Toborzás
        • Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Joseph Antin, MD
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Egyesült Államok, 53226
        • Toborzás
        • Medical College of Wisconsin
        • Kapcsolatba lépni:
          • Mary Eapen, MD, MS
          • Telefonszám: 414-805-0700
          • E-mail: meapen@mcw.edu
        • Kutatásvezető:
          • Mary Eapen, MD, MS

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

13 év (Gyermek, Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. Sarlósejtes betegség diagnózisa HbSS vagy HbS/β0 thalassemia genotípussal.
  2. 13-40 éves kor között.
  3. Klinikailag súlyos betegség, amelyet legalább 4 érelzáródási eseményként (VOE) határoznak meg a beleegyezés előtti elmúlt 24 hónapban.
  4. Megfelelő hematológiai paraméterek (a terápiától függetlenül), beleértve a fehérvérsejt-számot a 2,5-25,0 x 10^9 /l tartományban, a hemoglobint az 5-11 g/dl tartományban és a thrombocytaszámot 150 x 10^ felett 9 /L

  5. Megfelelő szervműködés és teljesítőképesség:

    1. Karnofsky/Lansky teljesítmény állapota ≥80%.
    2. A szérum kreatinin </= a normál életkor felső határának 1,5-szerese, és a számított kreatinin-clearance vagy GFR >/= 60 ml/perc/1,73 m2.
    3. Perzisztens aszpartát-transzamináz-, alanin-transzamináz- vagy direkt bilirubin-érték <3-szorosa a normálérték felső határának (ULN).
    4. DLCO, FEV1 és FVC > 50%-a előre jelzett értéknek
    5. A bal kamrai ejekciós frakció >40% vagy a rövidülési frakció >25%
  6. Nem áll rendelkezésre HLA-genotípussal azonos rokon csontvelődonor.
  7. Szülő/gondviselő/beteg aláírt tájékozott beleegyezése.

Kizárási kritériumok: alanyok, akiknek:

  1. Egyidejű állapot vagy betegség, beleértve: folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, aktív rosszindulatú daganat, nagy műtét az elmúlt 30 napban, olyan orvosi/pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a kezelőorvos által meghatározott vizsgálati követelmények teljesítését.
  2. Krónikus transzfúziós kezelésben részesülő primer vagy másodlagos stroke profilaxis. (Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek anamnézisében kóros TCD szerepel, és akik transzfúzióról hidroxi-karbamidra álltak át a stroke megelőzésére, szintén nem vehetnek részt a vizsgálatban.)
  3. Olyan betegek, akiknek anamnézisében kóros TCD szerepel (a belső nyaki verőér terminális szakaszában vagy a középső agyi artéria proximális részében ≥ 200 cm/s időzített átlagos maximális átlagsebességgel mérve, vagy ha a képalkotó TCD módszert alkalmazzák, >185 cm/sec plusz az intracranialis vasculopathia bizonyítéka), akik valaha is transzfúziót kaptak, és ezt követően hidroxi-karbamidra tértek át.
  4. Nyílt stroke vagy bármilyen neurológiai esemény anamnézisében, amely 24 óránál hosszabb ideig tart. (Megjegyzés: nem zárják ki azokat a betegeket, akiknél néma stroke képalkotó bizonyíték van, de nem kapnak krónikus transzfúziót.)
  5. Izolált, visszatérő priapizmus, amely nem reagál az orvosi és sebészeti terápiákra, egyéb minősítő VOE-szövődmények hiányában, amelyek megfelelnek a felvételi kritériumoknak.
  6. A kondicionáló gyógyszer (buszulfán) alkalmazásának ellenjavallata
  7. Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció
  8. A csontvelő ismert myelodysplasiája vagy kóros csontvelő citogenetika
  9. Súlyos agyi vasculopathia
  10. Máj MRI (≤ 180 nappal a BU kondicionálás megkezdése előtt) szükséges a máj vastartalmának dokumentálására azon résztvevők esetében, akik ≥20 csomagolt vörösvérsejt transzfúziót kaptak (halmozott); azoknál a résztvevőknél, akiknek a máj vastartalma ≥ 9 mg Fe/g máj száraz tömege máj MRI-vel mérve, májbiopsziával és szövettani vizsgálattal/dokumentációval kell rendelkeznie a cirrhosis, a hídfibrózis és az aktív hepatitis hiányáról (≤ 180 nappal a transzplantációs kondicionálás megkezdése előtt). ); az áthidaló fibrózis hiányát az Ishak és munkatársai (1995) által leírt, a Manual of Operations (MOO) által leírt szövettani osztályozási és stádium-skálával határozzák meg;
  11. HIV-fertőzés, HTLV-fertőzés, aktív hepatitis B fertőzés vagy aktív hepatitis C fertőzés bizonyítéka.
  12. Ismert akut hepatitis vagy mérsékelt vagy súlyos portális fibrózis vagy cirrhosis jele a korábbi biopszia alapján
  13. Vizsgálati vizsgálati gyógyszer vagy eljárás átvétele a vizsgálatba való beiratkozást követő 90 napon belül
  14. A csontvelő-aspirátum/biopszia szűrésével kapcsolatos alábbi megállapítások egyike vagy mindkettő: a) myelodysplasiás szindróma (MDS) diagnózisa morfológia és/vagy citogenetika alapján (WHO-definíciók alapján) VAGY b) patogén mutáció a Rapid Heme Panel bármely génjében (RHP), egy következő generációs szekvenáló klinikai vizsgálat a hematológiai rosszindulatú daganatokkal kapcsolatos génmutációk kimutatására, amelyet a Brigham and Women's Hospitalban végeztek.
  15. Terhesség vagy szoptatás
  16. Genetikailag meghatározott hiperkoagulálható állapot jelenléte vagy személyes kórtörténetben szereplő VTE (mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia), amely ellenjavallatot jelent a központi vonal elhelyezése és a vizsgálati események folytatásához.

A 2. fázisú vizsgálatba jelenleg nem vonnak be olyan betegeket, akik az Egyesült Államokon kívül élnek.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Kezelő kar
Nyílt, nem randomizált, egykarú vizsgálat a BCL11a-t megcélzó shRNS-t tartalmazó lentivírus vektorral transzdukált autológ CD34+ HSC sejtek egyetlen infúziójával.
Biológiai: Autológ CD34+ HSC sejtek transzdukálva a BCL11a-t megcélzó shRNS-t tartalmazó lentivírus vektorral
A BCL11a-t megcélzó shRNS-t tartalmazó lentivírus vektorral transzdukált autológ CD34+ HSC sejtek egyetlen infúziója

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
VOE előfordulása az infúziót követő 24. hónapban
Időkeret: 6. hónaptól 24. hónapig a génmódosított sejtek infúziója után
Minden egyes beteget sikeresnek vagy kudarcosnak minősítenek (bináris végpont). A siker a súlyos VOE-k teljes hiányát jelenti (a VOE-t fájdalmas eseményként vagy ACS-ként definiálják, amelynek orvosilag meghatározott okának nincs egyéb oka, mint érelzáródás, és 24 órás kórházi vagy sürgősségi (ER) megfigyelő egység látogatását vagy legalább 2 látogatás egy nappali osztályon vagy ER 72 órán keresztül, mindkét látogatás parenterális opioidokat igényel) a génterápia utáni 6. és 24. hónap közötti időszakban. Azok a betegek, akiknél egy vagy több súlyos VOE van a génterápia utáni 6. és 24. hónap között, vagy akiknél a beültetés kudarcot szenved, vagy akik betegségmódosító szer(eke)t kezdeményeznek súlyos VOE megelőzésére vagy kezelésére, vagy akiknél kevesebb, mint 24 hónapos követési idő van. az infúziót követően „kudarcnak” minősül. Ezen elsődleges végpont-elemzés céljából a génterápiás termék infúzióját követő első 6 hónapot kizárják a VOE megfigyelési időszakából.
6. hónaptól 24. hónapig a génmódosított sejtek infúziója után

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Hemoglobin funkció
Időkeret: Kiindulási állapot a génmódosított sejtek infúzióját követő 24. hónapig
Minden beteget a hemoglobinfunkció alapján osztályoznak, vagy elégséges vagy elégtelen (bináris végpont). Elegendő Hb funkciót (teljes Hb legalább 10 g/dl vagy > 2 g/dl növekedés az alapvonalhoz képest) és (teljes HbF > 20% > 60% F-sejtekkel) definiálunk. Ezen faktorok mindegyikét a génmódosított sejtek infúziója utáni 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban mérjük. A bináris végpont kiszámításához minden tényező esetében a rendelkezésre álló időpontok átlagértéke (legalább kettő szükséges) kerül felhasználásra annak meghatározására, hogy teljesültek-e a függvénykritériumok.
Kiindulási állapot a génmódosított sejtek infúzióját követő 24. hónapig
Hemolízis
Időkeret: génmódosított sejtek infúzióját követő 18 hónapig
Az abszolút retikulocitaszám értékei [egységek]
génmódosított sejtek infúzióját követő 18 hónapig
Hemolízis
Időkeret: génmódosított sejtek infúzióját követő 18 hónapig
A laktát-dehidrogenáz értékei [egységek]
génmódosított sejtek infúzióját követő 18 hónapig
Hemolízis
Időkeret: génmódosított sejtek infúzióját követő 18 hónapig
A bilirubin értékei [egységek]
génmódosított sejtek infúzióját követő 18 hónapig
Toxicitások és nemkívánatos események
Időkeret: Vizsgálatfelvétel a génmódosított sejtek infúzióját követő 24. hónapig
Nemkívánatos események (AE) ≥2 fokozat a CTCAE 5. verziója szerint, amelyek a vizsgálati eljáráshoz kapcsolódnak vagy esetleg összefüggenek, a vizsgálatba való beiratkozástól a 24 hónapig.
Vizsgálatfelvétel a génmódosított sejtek infúzióját követő 24. hónapig
A VOE évesített számának százalékos változása
Időkeret: 24 hónappal a beleegyezés előtt és 6-24 hónappal a génmódosított sejtek infúziója után

Minden értékelhető betegre (pt) a súlyos VOE-k évesített számának százalékos változását a következőképpen számítják ki:

(B - A) / A * 100%. A = súlyos VOE-k évesített száma a beleegyezés előtti 24 hónapos időszakban; B = a súlyos VOE-k évesített száma a génterápia utáni 6-24. hónapban. A esetében a súlyos VOE-k évesített száma = [(súlyos VOE-k száma) / 2 év]. A B esetében a súlyos VOE-k évesített száma = [(súlyos VOE-k száma) / (az infúziót követő 6-24. hónap megfigyelési éveinek száma)].

Azon értékelhető pontok esetében, akik a 6. és 24. hónap között nyomon követés/meghalnak/visszavonás miatt vesznek el, a B-t a 6. hónaptól a pont elvesztésének/meghalásának/visszavonásáig tartó időszakban megfigyelt súlyos VOE arány alapján számítják ki. Az évesített VOE-arány számításához szükséges VOE megfigyelési időszak minimális hossza az infúziót követő 6. és 18. hónap között lesz. Példa: 2 VOE 6-18. hónap (0,167/hó), majd elveszett a követés miatt; a 6-24. hónap VOE-k imputált száma 3, és évesített B=2.
24 hónappal a beleegyezés előtt és 6-24 hónappal a génmódosított sejtek infúziója után
VOE előfordulása az infúziót követő 18. hónapban
Időkeret: 6. hónaptól 18. hónapig a génmódosított sejtek infúziója után
Minden egyes beteget a súlyos VOE-k számának teljes vagy nem teljes csökkenéseként (bináris végpont) minősítenek. Teljes csökkenésnek minősül, ha a génterápia utáni 6. hónaptól 18. hónapig tartó VOE-megfigyelési időszakban nincs súlyos VOE (a VOE-t ACS-ként vagy parenterális opioidokat igénylő VOC-ként határozza meg), összehasonlítva a beleegyezés előtti 24 hónappal. Az elemzés céljából az infúziót követő első 6 hónapot ki kell zárni a VOE megfigyelési időszakából.
6. hónaptól 18. hónapig a génmódosított sejtek infúziója után

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

David Williams

Együttműködők

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
bluebird bio
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

Nyomozók

  • Kutatásvezető: David Williams, Boston Children's Hospital

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2022. július 12.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2026. május 1.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2026. május 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2022. április 21.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2022. április 28.

Első közzététel (Tényleges)

2022. április 29.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. április 23.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. április 22.

Utolsó ellenőrzés

2024. április 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • P00038082
  • 1OT2HL154815 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
  • CLIN2-12031 (Egyéb támogatási/finanszírozási szám: California Institute for Regenerative Medicine)

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Sarlósejtes anaemia

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Vietnam

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel