在镰状细胞病中诱导胎儿血红蛋白的基因转移研究（GRASP，BMT CTN 2001） (GRASP)
在镰状细胞中诱导胎儿血红蛋白的多中心 2 期基因转移研究（GRASP，BMT CTN 2001）
一种治疗遗传疾病的有前途的方法称为基因治疗。 基因治疗是一个相对较新的医学领域，通过改变患者的遗传物质（主要是 DNA）来治疗他或她自己的疾病。 在基因治疗中，我们引入新的遗传物质来修复或替换患者的疾病基因，以达到治愈疾病的目的。 该过程类似于骨髓移植，因为患者的功能障碍造血干细胞通过化学疗法减少或消除，但它是不同的，因为移植不是使用不同人（供体）的造血干细胞，而是患者自己的血液在将新的遗传物质引入这些细胞后，干细胞将被返还。 这种方法的优点是消除了移植物抗宿主病 (GVHD) 的任何风险，降低了移植物排斥的风险，并且还可以减少用于移植过程调节部分的化学疗法。 为了将新的遗传物质引入患者自身的血液干细胞，我们使用了一种病毒的改良版本（称为“载体”），它可以有效地将“修正”遗传物质插入细胞。 该载体是一种专门用于人类的生物药物。
胎儿血红蛋白 (HbF) 是一种健康的非镰状血红蛋白。 研究人员发现了一种对控制 HbF 量非常重要的基因。 在镰状细胞患者中减少该基因的表达可能会增加胎儿血红蛋白的量，同时减少血液中镰状血红蛋白的量，特别是镰状血红蛋白对细胞造成损害的红细胞中的量，因此可能治愈或明显改善病情。 我们在这项研究中针对控制胎儿血红蛋白水平的变化的基因称为 BCL11A。
总之，基因治疗方法的优点包括：1）即使患者没有可用的匹配供体也可以使用它； 2) 它可以减少为移植患者做准备所需的化疗量； 3) 它将避免某些经常需要预防和治疗 GVHD 和排斥反应的强效药物。 我们对正常小鼠、患有某种形式的 SCD 的小鼠以及为研究目的捐献骨髓的 SCD 患者的骨髓细胞进行的实验室研究表明，这种方法在减少红细胞中镰状血红蛋白的数量方面非常有效。 我们在 10 名 SCD 患者中测试这种方法的试点试验表明，该治疗没有引起任何意外的安全问题，并且它增加了红细胞内的 HbF。 我们的目标是继续测试这种方法是否安全，以及使用基因疗法改变 BCL11A 的表达是否会减少 SCD 患者的血管闭塞性危象疼痛发作。
研究概览
详细说明
这是一项开放标签、非随机、多中心、2 期研究，涉及单次输注自体骨髓衍生的 CD34+ HSC 细胞，这些细胞用含有靶向 BCL11a 的短发夹 RNA 的慢病毒载体转导。 25 名年龄在 13 至 40 岁之间的患者将在美国各地的地点登记。
本研究的主要目标是确定治疗是否会导致严重 SCD 患者完全没有严重血管闭塞事件 (VOE)。
在满足研究的资格标准后，患者将在造血干细胞采集前接受至少 3 个月的输血，目标是在动员时达到 HbS 水平≤30%。 然后，患者将进行外周干细胞动员，并通过单采术收集细胞。 每个受试者收集的细胞将分成两部分；一部分用于慢病毒载体的转导，另一部分留作备用产品，以备需要进行抢救治疗时使用。 如果第一次收集没有获得足够数量的细胞，患者可能会进行多轮收集。 转导将在选定的 CD34+ 细胞上进行，转导的细胞将被冷冻保存。
在进行调理和基因修饰细胞输注之前，患者将接受自体骨髓移植的标准检查。 在输注转导细胞之前，患者将在 -5 至 -2 天接受白消安清髓性调节。 根据机构指南，在标准预水化和术前给药后，将在 30-45 分钟内静脉内输注转导细胞。
输注基因修饰细胞后将对患者进行 24 个月的随访。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Leah Cheng
- 电话号码：857-218-4731
- 邮箱：leah.cheng@childrens.harvard.edu
研究联系人备份
- 姓名：Catherine Dempsey
- 邮箱：graspstudy-dl@childrens.harvard.edu
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- 招聘中
- UCLA Medical Center
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首席研究员：
- Gary Schiller, MD
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接触：
- Gary Schiller, MD
- 邮箱：gschiller@mednet.ucla.edu
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Los Angeles、California、美国、90027
- 招聘中
- Children's Hospital Of Los Angeles
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接触：
- Neena Kapoor, MD
- 邮箱：nkapoor@chla.usc.edu
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首席研究员：
- Neena Kapoor, MD
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Oakland、California、美国、94609
- 招聘中
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
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首席研究员：
- Mark Walters, MD
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接触：
- Mark Walters, MD
- 邮箱：mark.walters@ucsf.edu
-
Sacramento、California、美国、95817
- 招聘中
- UC Davis Medical Center
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首席研究员：
- Mehrdad Abedi, MD
-
接触：
- Mehrdad Abedi, MD
- 邮箱：mabedi@ucdavis.edu
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- 招聘中
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
-
接触：
- Edmund Waller, MD
- 邮箱：ewaller@emory.edu
-
首席研究员：
- Edmund Waller, MD
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-
Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- 招聘中
- Lurie Children's Hospital of Chicago
-
接触：
- Sonali Chaudhury, MD
- 邮箱：schaudhury@luriechildrens.org
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首席研究员：
- Sonali Chaudhury, MD
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- 招聘中
- Boston Children's Hospital
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接触：
- Amy Federico
- 电话号码：857-215-0232
- 邮箱：amy.federico@childrens.harvard.edu
-
接触：
- Emily Morris
- 电话号码：617-632-1954
- 邮箱：emily.morris@childrens.harvard.edu
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首席研究员：
- Erica Esrick, MD
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- 招聘中
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
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接触：
- Joseph Antin, MD
- 邮箱：joseph_antin@dfci.harvard.edu
-
首席研究员：
- Joseph Antin, MD
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-
Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- 招聘中
- Medical College of Wisconsin
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接触：
- Mary Eapen, MD, MS
- 电话号码：414-805-0700
- 邮箱：meapen@mcw.edu
-
首席研究员：
- Mary Eapen, MD, MS
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 诊断为具有基因型 HbSS 或 HbS/β0 地中海贫血的镰状细胞病。
- 年龄在13-40岁之间。
- 临床上严重的疾病，定义为在同意之前的过去 24 个月内至少发生 4 次血管闭塞事件 (VOE)。
- 足够的血液学参数（无论治疗如何）包括 2.5 - 25.0 x 10^9 /L 范围内的白细胞 (WBC) 计数、5 - 11 g/dL 范围内的血红蛋白和 150 x 10^2 以上的血小板计数9 /升
足够的器官功能和性能状态：
- Karnofsky/Lansky 表现状态≥80%。
- 血清肌酐 </= 年龄正常上限的 1.5 倍，并且计算的肌酐清除率或 GFR >/= 60 mL/min/1.73 平方米。
- 持续性天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶或直接胆红素值<3×正常值上限（ULN）。
- DLCO、FEV1 和 FVC > 预测值的 50%
- 左心室射血分数 >40% 或缩短分数 >25%
- 没有可用的 HLA 基因型相同的相关骨髓供体。
- 父母/监护人/患者签署知情同意书。
排除标准：受试者有：
- 伴随的病症或疾病包括：持续或活动性感染、活动性恶性肿瘤、过去 30 天内的大手术、医疗/精神疾病/社交情况会限制对治疗医生确定的研究要求的依从性。
- 接受慢性输血方案以预防一级或二级卒中。 （注意：有异常 TCD 病史且已从输血过渡到羟基脲预防中风的患者也不符合本研究的条件。）
- 有异常 TCD 病史的患者（在颈内动脉末端或大脑中动脉近端部分的时间平均最大平均速度≥200 厘米/秒，或者如果使用成像 TCD 方法，>185 厘米/秒加上颅内血管病变的证据）曾接受过输血，随后转为使用羟基脲。
- 明显中风史或任何持续超过 24 小时的神经系统事件。 （注意：不排除有无症状中风影像学证据但未接受长期输血治疗的患者。）
- 在没有其他符合纳入标准的合格 VOE 并发症的情况下，对药物和手术治疗无反应的孤立复发性异常勃起。
- 服用调理药物（白消安）的禁忌症
- 既往异基因造血干细胞移植
- 已知的骨髓增生异常或骨髓细胞遗传学异常
- 严重脑血管病变
- 接受≥20 次红细胞输注（累计）的参与者需要进行肝脏 MRI（开始 BU 调节前 ≤ 180 天）以记录肝脏铁含量；肝脏 MRI 显示肝脏铁含量≥ 9 mg Fe/g 肝脏干重的参与者必须进行肝脏活组织检查和组织学检查/记录无肝硬化、桥接纤维化和活动性肝炎（移植调节开始前≤ 180 天） );如操作手册 (MOO) 中所述，将使用 Ishak 及其同事（1995 年）所述的组织学分级和分期量表来确定是否存在桥接纤维化；
- HIV 感染、HTLV 感染、活动性乙型肝炎感染或活动性丙型肝炎感染的证据。
- 已知的急性肝炎或先前活检显示中度或重度门静脉纤维化或肝硬化的证据
- 在参加研究后 90 天内收到研究药物或程序
- 以下一项或两项关于筛查骨髓抽吸/活检的发现：a) 根据形态学和/或细胞遗传学（根据 WHO 定义）诊断骨髓增生异常综合征 (MDS) 或 b) Rapid Heme Panel 上任何基因的致病突变(RHP)，一种在布莱根妇女医院进行的与血液系统恶性肿瘤相关的基因突变的下一代测序临床试验。
- 怀孕或哺乳
- 存在遗传决定的高凝状态或既往 VTE（深静脉血栓形成或肺栓塞）的个人病史，这将代表继续进行中心线放置和研究事件的禁忌症。
2 期试验目前不招募居住在美国境外的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂
单次输注自体 CD34+ HSC 细胞的开放标签、非随机、单臂研究，该细胞用包含靶向 BCL11a 的 shRNA 的慢病毒载体转导。
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用含有靶向 BCL11a 的 shRNA 的慢病毒载体转导的自体 CD34+ HSC 细胞的单次输注
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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输注后第 24 个月的 VOE 发生率
大体时间：输注基因修饰细胞后第 6 个月至第 24 个月
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每个患者将被归类为成功或失败（二元终点）。
成功被定义为完全没有严重的 VOE（将 VOE 定义为疼痛事件或 ACS，除血管阻塞外没有医学上确定的原因，需要≥24 小时的医院或急诊室 (ER) 观察单位就诊或至少在基因治疗后的第 6 个月至第 24 个月期间，在 72 小时内两次访问日间单位或急诊室，两次访问都需要肠外阿片类药物）。
基因治疗后第 6 个月至第 24 个月出现一种或多种严重 VOE 的患者，或植入失败的患者，或开始使用疾病调节剂预防或治疗严重 VOE 的患者，或随访不到 24 个月的患者输液后，将被归类为“失败”。
出于此主要终点分析的目的，输注基因治疗产品后的前 6 个月将被排除在 VOE 观察期之外。
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输注基因修饰细胞后第 6 个月至第 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血红蛋白功能
大体时间：输注基因修饰细胞后第 24 个月的基线
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每位患者将根据血红蛋白功能进行分类，充足或不足（二元终点）。
足够的 Hb 功能定义为（总 Hb 至少 10 g/dL 或比基线增加 > 2 g/dL）和（总 HbF > 20%，F 细胞 > 60%）。
这些因素中的每一个都将在输注基因修饰细胞后第 9、12、15、18 和 24 个月进行测量。
对于每个因素，可用时间点的平均值（至少需要两个）将用于确定是否满足功能标准，以计算二进制端点
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输注基因修饰细胞后第 24 个月的基线
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溶血
大体时间：输注基因修饰细胞后长达 18 个月
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绝对网织红细胞计数值 [单位]
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输注基因修饰细胞后长达 18 个月
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溶血
大体时间：输注基因修饰细胞后长达 18 个月
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乳酸脱氢酶值 [单位]
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输注基因修饰细胞后长达 18 个月
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溶血
大体时间：输注基因修饰细胞后长达 18 个月
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胆红素值 [单位]
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输注基因修饰细胞后长达 18 个月
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毒性和不良事件
大体时间：输注基因修饰细胞后第 24 个月的研究招募
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根据 CTCAE 第 5 版，从研究入组到 24 个月，与研究程序相关或可能相关的不良事件 (AE) 等级≥2。
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输注基因修饰细胞后第 24 个月的研究招募
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年化 VOE 数量的百分比变化
大体时间：同意前 24 个月和输注基因修饰细胞后 6 至 24 个月
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对于每个可评估的患者 (pt)，严重 VOE 的年化数量变化百分比将计算为： (B - A) / A * 100%。 A = 同意前 24 个月期间严重 VOE 的年化数量； B = 基因治疗后第 6-24 个月严重 VOE 的年化数量。 对于 A，严重 VOE 的年化数量 = [（严重 VOE 的数量）/ 2 年]。 对于 B，严重 VOE 的年化数量 = [（严重 VOE 的数量）/（输注后第 6-24 个月的观察年数）]。 对于在第 6-24 个月之间失访/死亡/退出的可评估患者，将根据从第 6 个月到患者失访/死亡/退出期间观察到的严重 VOE 率估算 B。 估算年化 VOE 率所需的 VOE 观察期的最短长度为输注后第 6 个月至第 18 个月。 示例：2 个 VOE 第 6-18 个月（0.167/月）然后失访；第 6-24 个月的估算 VOE 数量等于 3，年化 B=2。 |
同意前 24 个月和输注基因修饰细胞后 6 至 24 个月
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输注后第 18 个月的 VOE 发生率
大体时间：输注基因修饰细胞后第 6 个月至第 18 个月
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每个患者将被分类为严重 VOE 数量完全减少或未完全减少（二元终点）。
完全减少定义为在基因治疗后第 6 个月至第 18 个月的 VOE 观察期内，与同意前的 24 个月相比，没有严重的 VOE（将 VOE 定义为 ACS 或需要肠外阿片类药物的 VOC）。
为了分析的目的，输注后最初的 6 个月将被排除在 VOE 观察期之外。
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输注基因修饰细胞后第 6 个月至第 18 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：David Williams、Boston Children's Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- P00038082
- 1OT2HL154815 (美国 NIH 拨款/合同)
- CLIN2-12031 (其他赠款/资助编号：California Institute for Regenerative Medicine)
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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