Uno studio sul trasferimento genico che induce l'emoglobina fetale nell'anemia falciforme (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)
Uno studio di trasferimento genico multicentrico di fase 2 che induce l'emoglobina fetale nell'anemia falciforme (GRASP, BMT CTN 2001)
Un approccio promettente per il trattamento delle malattie genetiche è chiamato terapia genica. La terapia genica è un campo della medicina relativamente nuovo in cui il materiale genetico (principalmente DNA) nel paziente viene modificato per curare la sua stessa malattia. Nella terapia genica, introduciamo nuovo materiale genetico per fissare o sostituire il gene della malattia del paziente, con l'obiettivo di curare la malattia. La procedura è simile a un trapianto di midollo osseo, in quanto le cellule staminali del sangue malfunzionanti del paziente vengono ridotte o eliminate mediante la chemioterapia, ma è diversa perché invece di utilizzare le cellule staminali del sangue di una persona diversa (donatore) per il trapianto, il sangue del paziente stesso le cellule staminali vengono restituite dopo che il nuovo materiale genetico è stato introdotto in quelle cellule. Questo approccio ha il vantaggio di eliminare qualsiasi rischio di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), riducendo il rischio di rigetto del trapianto e può anche consentire di utilizzare meno chemioterapia per la parte di condizionamento della procedura di trapianto. Per introdurre nuovo materiale genetico nelle cellule staminali del sangue del paziente, utilizziamo una versione modificata di un virus (chiamato "vettore") che inserisce in modo efficiente il materiale genetico "correttivo" nelle cellule. Il vettore è un medicinale biologico specializzato che è stato formulato per l'uso negli esseri umani.
L'emoglobina fetale (HbF) è un tipo di emoglobina sana e non falciforme. I ricercatori hanno scoperto un gene molto importante nel controllo della quantità di HbF. Diminuire l'espressione di questo gene nei pazienti con anemia falciforme potrebbe aumentare la quantità di emoglobina fetale riducendo contemporaneamente la quantità di emoglobina falciforme nel sangue, in particolare la quantità nei globuli rossi in cui l'emoglobina falciforme provoca danni alla cellula, e quindi potenzialmente curare o migliorare significativamente la condizione. Il gene che stiamo prendendo di mira per il cambiamento in questo studio che controlla il livello di emoglobina fetale si chiama BCL11A.
In sintesi, i vantaggi di un approccio di terapia genica includono: 1) può essere utilizzato anche se il paziente non ha a disposizione un donatore compatibile; 2) può consentire una riduzione della quantità di chemioterapia necessaria per preparare il paziente al trapianto; e 3) eviterà alcuni farmaci forti spesso richiesti per prevenire e curare la GVHD e il rigetto. I nostri studi di laboratorio con topi normali, topi che hanno una forma di SCD e con cellule del midollo osseo di pazienti con SCD che hanno donato midollo osseo per scopi di ricerca mostrano che questo approccio è molto efficace nel ridurre la quantità di emoglobina falciforme nei globuli rossi. Il nostro studio pilota che ha testato questo approccio su 10 pazienti con SCD ha dimostrato che il trattamento non ha causato problemi di sicurezza imprevisti e che aumenta l'HbF all'interno dei globuli rossi. Il nostro obiettivo è continuare a verificare se questo approccio è sicuro e se l'uso della terapia genica per modificare l'espressione di BCL11A porterà a una riduzione degli episodi di dolore da crisi vaso-occlusiva nelle persone con SCD.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di fase 2 in aperto, non randomizzato, multicentrico che coinvolge una singola infusione di cellule HSC CD34+ derivate da midollo osseo autologhe trasdotte con il vettore lentivirale contenente un RNA a forcina corta mirato a BCL11a. 25 pazienti di età compresa tra 13 e 40 anni saranno arruolati in centri negli Stati Uniti.
L'obiettivo principale di questo studio è determinare se il trattamento porterà a una completa assenza di gravi eventi vaso-occlusivi (VOE) in pazienti con grave SCD.
Dopo aver soddisfatto i criteri di ammissibilità per lo studio, i pazienti riceveranno trasfusioni di sangue per un periodo di almeno 3 mesi prima della raccolta di cellule staminali ematopoietiche, con l'obiettivo di raggiungere un livello di HbS ≤ 30% al momento della mobilizzazione. I pazienti saranno quindi sottoposti a mobilizzazione delle cellule staminali periferiche e le loro cellule verranno raccolte mediante aferesi. Le cellule raccolte di ogni soggetto saranno divise in 2 porzioni; una porzione per la trasduzione con il vettore lentivirale e una porzione riservata come prodotto di riserva nel caso sia necessario un trattamento di salvataggio. I pazienti possono essere sottoposti a più cicli di raccolta se non si ottiene un numero sufficiente di cellule con la prima raccolta. La trasduzione sarà effettuata sulle cellule CD34+ selezionate e le cellule trasdotte saranno criopreservate.
I pazienti saranno sottoposti a work-up standard per il trapianto di midollo osseo autologo prima di procedere con il condizionamento e l'infusione di cellule geneticamente modificate. I pazienti riceveranno condizionamento mieloablativo con busulfan somministrato nei giorni da -5 a -2, prima dell'infusione di cellule trasdotte. Le cellule trasdotte saranno infuse per via endovenosa nell'arco di 30-45 minuti dopo la preidratazione e la premedicazione standard secondo le linee guida istituzionali.
I pazienti saranno seguiti per 24 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095
- UCLA Medical Center
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027
- Children's Hospital of Los Angeles
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Oakland, California, Stati Uniti, 94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
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Sacramento, California, Stati Uniti, 95817
- UC Davis Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Boston Children's Hospital
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Una diagnosi di anemia falciforme con genotipo HbSS o talassemia HbS/β0.
- Età compresa tra 13 e 40 anni.
- Malattia clinicamente grave, definita come almeno 4 eventi vaso-occlusivi (VOE) negli ultimi 24 mesi prima del consenso.
- Adeguati parametri ematologici (indipendentemente dalla terapia) tra cui conta dei globuli bianchi (WBC) compresa tra 2,5 e 25,0 x 10^9 /L, emoglobina compresa tra 5 e 11 g/dL e conta piastrinica superiore a 150 x 10^ 9/l
Adeguata funzionalità degli organi e performance status:
- Karnofsky/Lansky performance status ≥80%.
- Creatinina sierica </= 1,5 volte il limite superiore del normale per età e clearance della creatinina calcolata o GFR >/= 60 mL/min/1,73 m2.
- Valore persistente di aspartato transaminasi, alanina transaminasi o bilirubina diretta <3 × il limite superiore della norma (ULN).
- DLCO, FEV1 e FVC >50% del predetto
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra >40% o frazione di accorciamento >25%
- Nessun donatore di midollo osseo imparentato HLA-genotipicamente identico disponibile.
- Il consenso informato firmato dal genitore/tutore/paziente.
Criteri di esclusione: Soggetti che hanno:
- Condizione o malattia concomitante tra cui: infezione in corso o attiva, tumore maligno attivo, intervento chirurgico importante negli ultimi 30 giorni, malattia medica/psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio come determinato dal medico curante.
- Ricezione di un regime trasfusionale cronico per la profilassi dell'ictus primario o secondario. (Nota: anche i pazienti con una storia di TCD anormale che sono passati dalle trasfusioni all'idrossiurea per la profilassi dell'ictus non sono idonei per lo studio.)
- Pazienti con anamnesi di TCD anormale (misurata con una velocità media massima media temporizzata di ≥200 cm/secondo nella porzione terminale della carotide interna o nella porzione prossimale dell'arteria cerebrale media o se viene utilizzato il metodo TCD di imaging, >185 cm/secondo più evidenza di vasculopatia intracranica) che hanno sempre subito trasfusioni e successivamente sono passati all'idrossiurea.
- Storia di ictus conclamato o qualsiasi evento neurologico di durata >24 ore. (Nota: i pazienti con evidenza di imaging di ictus silente ma non sottoposti a un regime trasfusionale cronico non sono esclusi.)
- Priapismo ricorrente isolato che non risponde alle terapie mediche e chirurgiche in assenza di altre complicazioni VOE qualificanti che soddisfano i criteri di inclusione.
- Controindicazione alla somministrazione di farmaci condizionanti (busulfan)
- Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
- Mielodisplasia nota del midollo osseo o citogenetica anormale del midollo osseo
- Grave vasculopatia cerebrale
- La risonanza magnetica epatica (≤ 180 giorni prima dell'inizio del condizionamento BU) per documentare il contenuto di ferro epatico è richiesta per i partecipanti che hanno ricevuto ≥20 trasfusioni di globuli rossi concentrati (cumulativo); i partecipanti che hanno un contenuto di ferro epatico ≥ 9 mg Fe/g di peso secco del fegato mediante risonanza magnetica epatica devono sottoporsi a biopsia epatica ed esame istologico/documentazione dell'assenza di cirrosi, fibrosi a ponte ed epatite attiva (≤ 180 giorni prima dell'inizio del condizionamento del trapianto ); l'assenza di fibrosi a ponte sarà determinata utilizzando la scala di classificazione istologica e di stadiazione descritta da Ishak e colleghi (1995) come descritto nel Manuale delle operazioni (MOO);
- Evidenza di infezione da HIV, infezione da HTLV, infezione da epatite B attiva o infezione da epatite C attiva.
- Epatite acuta nota o evidenza di fibrosi portale moderata o grave o cirrosi su precedente biopsia
- Ricevimento di un farmaco sperimentale o di una procedura sperimentale entro 90 giorni dall'arruolamento nello studio
- Uno o entrambi i seguenti risultati sullo screening dell'aspirato/biopsia del midollo osseo: a) diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) basata sulla morfologia e/o sulla citogenetica (basata sulle definizioni dell'OMS) OPPURE b) mutazione patogena in qualsiasi gene sul Rapid Heme Panel (RHP), un test clinico di sequenziamento di nuova generazione per mutazioni geniche associate a neoplasie ematologiche eseguito presso il Brigham and Women's Hospital.
- Gravidanza o allattamento
- Presenza di uno stato di ipercoagulabilità geneticamente determinato o storia personale di precedente TEV (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) che rappresenterebbe una controindicazione per procedere con il posizionamento della linea centrale e studiare gli eventi.
Lo studio di fase 2 non sta arruolando pazienti che risiedono al di fuori degli Stati Uniti in questo momento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio di trattamento
Studio in aperto, non randomizzato, a braccio singolo di una singola infusione di cellule CD34+ HSC autologhe trasdotte con il vettore lentivirale contenente uno shRNA mirato a BCL11a.
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Una singola infusione di cellule HSC CD34+ autologhe trasdotte con il vettore lentivirale contenente uno shRNA mirato a BCL11a
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Presenza di VOE entro il mese 24 post-infusione
Lasso di tempo: Dal mese 6 al mese 24 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Ogni paziente sarà classificato come successo o fallimento (endpoint binario).
Il successo è definito come una completa assenza di VOE gravi (definendo VOE come un evento doloroso o SCA senza causa clinicamente determinata diversa da una vaso-occlusione, che richiede una visita in ospedale o al pronto soccorso (ER) di ≥24 ore o almeno 2 visite a un'unità diurna o pronto soccorso nell'arco di 72 ore con entrambe le visite che richiedono oppioidi parenterali) nel periodo dal mese 6 al mese 24 dopo la terapia genica.
Pazienti con uno o più VOE gravi dal mese 6 al mese 24 dopo la terapia genica, o che presentano fallimento dell'attecchimento, o che iniziano uno o più agenti modificanti la malattia per la prevenzione o la gestione di VOE gravi, o che hanno meno di 24 mesi di follow- dopo l'infusione, saranno classificati come "fallimenti".
Ai fini di questa analisi dell'endpoint primario, i primi 6 mesi dopo l'infusione del prodotto di terapia genica saranno esclusi dal periodo di osservazione VOE.
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Dal mese 6 al mese 24 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Funzione dell'emoglobina
Lasso di tempo: Basale fino al mese 24 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Ogni paziente sarà classificato in termini di funzione emoglobinica, sufficiente o insufficiente (endpoint binario).
La funzione Hb sufficiente è definita come (Hb totale di almeno 10 g/dL o aumento di > 2 g/dL rispetto al basale) e (HbF totale > 20% con > 60% di cellule F).
Ciascuno di questi fattori sarà misurato al mese 9, 12, 15, 18 e 24 post-infusione di cellule geneticamente modificate.
Per ogni fattore, verrà utilizzato il valore medio tra i punti temporali disponibili (minimo di due richiesti) per determinare se i criteri della funzione sono stati soddisfatti, per calcolare l'endpoint binario
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Basale fino al mese 24 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Emolisi
Lasso di tempo: fino a 18 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Valori della conta assoluta dei reticolociti [unità]
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fino a 18 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Emolisi
Lasso di tempo: fino a 18 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Valori di lattato deidrogenasi [unità]
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fino a 18 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Emolisi
Lasso di tempo: fino a 18 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Valori di bilirubina [unità]
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fino a 18 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Tossicità ed eventi avversi
Lasso di tempo: Iscrizione allo studio fino al mese 24 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Eventi avversi (AE) di grado ≥2 secondo CTCAE versione 5 correlati o possibilmente correlati alla procedura dello studio, dall'arruolamento allo studio fino a 24 mesi.
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Iscrizione allo studio fino al mese 24 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Variazione percentuale del numero annualizzato di VOE
Lasso di tempo: 24 mesi prima del consenso e da 6 mesi a 24 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Per ogni paziente valutabile (pt), la variazione % del numero annualizzato di VOE gravi sarà calcolata come: (B - A) / A * 100%. A=numero annualizzato di VOE gravi nel periodo di 24 mesi prima del consenso; B=numero annualizzato di VOE gravi dai mesi 6-24 dopo la terapia genica. Per A, # annualizzato di VOE gravi = [(# di VOE gravi) / 2 anni]. Per B, numero annualizzato di VOE gravi = [(# di VOE gravi) / (# di anni di osservazione dal Mese 6-24 post-infusione)]. Per i pazienti valutabili che vengono persi al follow-up/muoiono/si ritirano tra il mese 6 e il 24, B verrà imputato in base al tasso di VOE grave osservato durante il periodo di tempo dal mese 6 fino al momento in cui il paziente viene perso/muore/si ritira. La durata minima del periodo di osservazione VOE richiesto per l'imputazione del tasso annualizzato di VOE sarà dal mese 6 al mese 18 post-infusione. Esempio: 2 VOE Mese 6-18 (0,167/mese) poi persi al follow-up; il numero imputato di VOE Mese 6-24 è uguale a 3 e B annualizzato=2. |
24 mesi prima del consenso e da 6 mesi a 24 mesi dopo l'infusione di cellule geneticamente modificate
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Presenza di VOE entro il mese 18 post-infusione
Lasso di tempo: Dal mese 6 al mese 18 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Ogni paziente sarà classificato come riduzione completa o non riduzione completa del numero di VOE gravi (endpoint binario).
Una riduzione completa è definita come assenza di VOE gravi (definendo VOE come ACS o VOC che richiedono oppioidi per via parenterale) in un periodo di osservazione VOE dal mese 6 al mese 18 dopo la terapia genica, rispetto ai 24 mesi prima del consenso.
Ai fini dell'analisi, i primi 6 mesi dopo l'infusione saranno esclusi dal periodo di osservazione VOE.
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Dal mese 6 al mese 18 post-infusione di cellule geneticamente modificate
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: David Williams, Boston Children's Hospital
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- P00038082
- 1OT2HL154815 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- CLIN2-12031 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: California Institute for Regenerative Medicine)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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