Een onderzoek naar genoverdracht dat foetaal hemoglobine induceert bij sikkelcelziekte (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)

Inclusiecriteria:

1. Een diagnose van sikkelcelziekte met genotype HbSS of HbS/β0-thalassemie.
2. Tussen de 13 en 40 jaar.
3. Klinisch ernstige ziekte, gedefinieerd als ten minste 4 vaso-occlusieve voorvallen (VOE's) in de afgelopen 24 maanden voorafgaand aan toestemming.
4. Adequate hematologische parameters (ongeacht de therapie) waaronder het aantal witte bloedcellen (WBC) binnen het bereik van 2,5 - 25,0 x 10^9 /L, hemoglobine binnen het bereik van 5 - 11 g/dL en het aantal bloedplaatjes boven 150 x 10^ 9 /L

5. Adequate orgaanfunctie en uitvoeringsstatus:

   1. Prestatiestatus Karnofsky/Lansky ≥80%.
   2. Serumcreatinine </= 1,5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd, en berekende creatinineklaring of GFR >/= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Persistente aspartaattransaminase, alaninetransaminase of directe bilirubinewaarde <3× de bovengrens van normaal (ULN).
   4. DLCO, FEV1 en FVC >50% van voorspeld
   5. Linkerventrikelejectiefractie >40% of verkortingsfractie >25%
6. Geen HLA-genotypisch identieke verwante beenmergdonor beschikbaar.
7. Ouder/voogd/patiënt ondertekende geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria: Proefpersonen die:

1. Gelijktijdige aandoening of ziekte, waaronder: aanhoudende of actieve infectie, actieve maligniteit, grote operatie in de afgelopen 30 dagen, medische/psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zoals bepaald door de behandelend arts zouden beperken.
2. Een chronisch transfusieregime ontvangen voor primaire of secundaire profylaxe van een beroerte. (Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van abnormale TCD die zijn overgegaan van transfusies naar hydroxyurea voor beroerteprofylaxe komen ook niet in aanmerking voor de studie.)
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van abnormale TCD (gemeten met een getimede gemiddelde maximale gemiddelde snelheid van ≥ 200 cm/seconde in het terminale deel van de interne halsslagader of het proximale deel van de middelste cerebrale arterie of als de beeldvormende TCD-methode wordt gebruikt, > 185 cm/seconde plus bewijs van intracraniale vasculopathie) die ooit transfusies hebben gehad en vervolgens zijn overgegaan op hydroxyurea.
4. Geschiedenis van openlijke beroerte of een neurologische gebeurtenis die > 24 uur duurt. (Opmerking: patiënten met beeldvormend bewijs van stille beroerte maar niet op een chronisch transfusieregime worden niet uitgesloten.)
5. Geïsoleerd recidiverend priapisme dat niet reageert op medische en chirurgische therapieën bij afwezigheid van andere kwalificerende VOE-complicaties die voldoen aan de inclusiecriteria.
6. Contra-indicatie voor toediening van conditionerende medicatie (busulfan)
7. Eerdere allogene hematopoietische stamceltransplantatie
8. Bekende myelodysplasie van het beenmerg of abnormale beenmergcytogenetica
9. Ernstige cerebrale vasculopathie
10. Lever-MRI (≤ 180 dagen voorafgaand aan de start van BU-conditionering) om het ijzergehalte in de lever te documenteren is vereist voor deelnemers die ≥20 verpakte rode bloedceltransfusies hebben ontvangen (cumulatief); deelnemers met een ijzergehalte in de lever ≥ 9 mg Fe/g droog levergewicht volgens lever-MRI moeten een leverbiopsie ondergaan en histologisch onderzoek/documentatie van de afwezigheid van cirrose, overbruggende fibrose en actieve hepatitis (≤ 180 dagen voorafgaand aan de start van de transplantatie) ); de afwezigheid van overbruggende fibrose zal worden bepaald met behulp van de histologische classificatie- en stadiëringsschaal zoals beschreven door Ishak en collega's (1995) zoals beschreven in de Manual of Operations (MOO);
11. Bewijs van HIV-infectie, HTLV-infectie, actieve hepatitis B-infectie of actieve hepatitis C-infectie.
12. Bekende acute hepatitis of bewijs van matige of ernstige portale fibrose of cirrose bij eerdere biopsie
13. Ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel of procedure binnen 90 dagen na inschrijving voor het onderzoek
14. Een of beide van de volgende bevindingen bij screening beenmergaspiraat/biopsie: a) diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) op basis van morfologie en/of cytogenetica (gebaseerd op WHO-definities) OF b) pathogene mutatie in een gen op het Rapid Heme-panel (RHP), een volgende generatie sequencing klinische assay voor genmutaties geassocieerd met hematologische maligniteiten uitgevoerd in Brigham and Women's Hospital.
15. Zwangerschap of borstvoeding
16. Aanwezigheid van een genetisch bepaalde hypercoaguleerbare toestand of persoonlijke geschiedenis van eerdere VTE (diepe veneuze trombose of longembolie) die een contra-indicatie zou vormen om door te gaan met centrale lijnplaatsing en studiegebeurtenissen.

Voor de fase 2-studie worden op dit moment geen patiënten ingeschreven die buiten de VS wonen.