Geeninsiirtotutkimus, joka indusoi sikiön hemoglobiinia sirppisolutaudissa (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)
Monikeskus, vaiheen 2 geeninsiirtotutkimus, joka indusoi sikiön hemoglobiinia sirppisoluissa (GRASP, BMT CTN 2001)
Lupaava lähestymistapa geneettisten sairauksien hoitoon on nimeltään geeniterapia. Geeniterapia on suhteellisen uusi lääketieteen ala, jossa potilaan geneettistä materiaalia (lähinnä DNA:ta) muutetaan hänen oman sairautensa hoitamiseksi. Geeniterapiassa otamme käyttöön uutta geneettistä materiaalia potilaan sairausgeenin korjaamiseksi tai korvaamiseksi, tavoitteena sairauden parantaminen. Toimenpide on samanlainen kuin luuydinsiirto, jossa potilaan huonosti toimivia veren kantasoluja vähennetään tai poistetaan kemoterapialla, mutta se on erilainen, koska sen sijaan, että siirtoon käytettäisiin toisen henkilön (luovuttajan) veren kantasoluja, potilaan omaa verta kantasolut palautetaan sen jälkeen, kun uusi geneettinen materiaali on viety soluihin. Tällä lähestymistavalla on se etu, että se eliminoi käänteishyljintäsairauden (GVHD) riskin, vähentää siirteen hylkimisreaktion riskiä, ja se voi myös mahdollistaa vähemmän kemoterapian käyttöä siirtotoimenpiteen ehdollistavassa osassa. Uuden geneettisen materiaalin viemiseksi potilaan omiin veren kantasoluihin käytämme viruksen modifioitua versiota (kutsutaan "vektoriksi"), joka lisää tehokkaasti "korjaavan" geneettisen materiaalin soluihin. Vektori on erikoistunut biologinen lääke, joka on formuloitu käytettäväksi ihmisillä.
Sikiön hemoglobiini (HbF) on terveellistä, sirppiä aiheuttamatonta hemoglobiinia. Tutkijat ovat löytäneet geenin, joka on erittäin tärkeä HbF-määrän säätelyssä. Tämän geenin ilmentymisen vähentäminen sirppisolupotilailla voi lisätä sikiön hemoglobiinin määrää ja samalla vähentää sirppihemoglobiinin määrää veressä, erityisesti sitä määrää punasoluissa, joissa sirppihemoglobiini vahingoittaa solua ja siten mahdollisesti parantaa tai parantaa parantaa kuntoa merkittävästi. Sikiön hemoglobiinitasoa säätelevää geeniä, jonka tavoitteenamme on muuttaa tässä tutkimuksessa, kutsutaan nimellä BCL11A.
Yhteenvetona voidaan todeta, että geeniterapialähestymistavan etuja ovat: 1) sitä voidaan käyttää, vaikka potilaalla ei olisi sopivaa luovuttajaa; 2) se voi mahdollistaa potilaan valmistelemiseksi elinsiirtoa varten tarvittavan kemoterapian määrän vähentämisen; ja 3) se välttää tiettyjä vahvoja lääkkeitä, joita usein tarvitaan GVHD:n ja hylkimisen ehkäisyyn ja hoitoon. Laboratoriotutkimuksemme normaaleilla hiirillä, hiirillä, joilla on SCD-muoto, ja SCD-potilaiden luuytimen soluilla, jotka ovat luovuttaneet luuytimen tutkimustarkoituksiin, osoittavat, että tämä lähestymistapa on erittäin tehokas vähentämään sirppihemoglobiinin määrää punasoluissa. Pilottitutkimuksemme, joka testasi tätä lähestymistapaa 10 SCD-potilaalla, on osoittanut, että hoito ei ole aiheuttanut odottamattomia turvallisuusongelmia ja että se lisää HbF:ää punasoluissa. Tavoitteemme on jatkaa sen testaamista, onko tämä lähestymistapa turvallinen ja johtaako geeniterapian käyttö BCL11A:n ilmentymisen muuttamiseksi vaso-okklusiivisten kriisikipujen vähenemiseen SCD-potilailla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on avoin, ei-satunnaistettu, monikeskus, vaiheen 2 tutkimus, joka sisältää yhden infuusion autologisista luuytimestä peräisin olevista CD34+ HSC-soluista, jotka on transdusoitu lentivirusvektorilla, joka sisältää lyhyen hiusneula-RNA:n, joka kohdistuu BCL11a:han. 25 potilasta, jotka ovat iältään 13–40 vuotta, otetaan mukaan eri puolilla Yhdysvaltoja.
Tämän tutkimuksen päätavoitteena on määrittää, johtaako hoito vakavien vaso-okklusiivisten tapahtumien (VOE) täydelliseen puuttumiseen potilailla, joilla on vaikea SCD.
Tutkimuksen kelpoisuuskriteerien täyttymisen jälkeen potilaat saavat verensiirtoja vähintään 3 kuukauden ajan ennen hematopoieettisten kantasolujen keräämistä. Tavoitteena on saavuttaa HbS-taso ≤ 30 % mobilisaatioon mennessä. Potilaille suoritetaan sitten perifeerinen kantasolumobilisaatio, ja heidän solunsa kerätään afereesilla. Kunkin kohteen kerätyt solut jaetaan 2 osaan; yksi annos transduktiota varten lentivirusvektorin kanssa ja yksi osa, joka on varattu varatuotteeksi siinä tapauksessa, että tarvitaan pelastushoitoa. Potilaat voivat käydä läpi useita keräyskierroksia, jos riittävää määrää soluja ei saada ensimmäisellä keräyksellä. Transduktio suoritetaan valituille CD34+-soluille ja transdusoidut solut kylmäsäilytetään.
Potilaille tehdään standardikäsittely autologista luuydinsiirtoa varten ennen geenimuunneltujen solujen hoitoa ja infuusiota. Potilaat saavat myeloablatiivista hoitoa busulfaanilla päivinä -5 - -2 ennen transdusoitujen solujen infuusiota. Transdusoidut solut infusoidaan suonensisäisesti 30-45 minuutin aikana tavanomaisen esihydraation ja esilääkityksen jälkeen laitosten ohjeiden mukaisesti.
Potilaita seurataan 24 kuukauden ajan geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- UCLA Medical Center
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90027
- Children's Hospital of Los Angeles
-
Oakland, California, Yhdysvallat, 94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
-
Sacramento, California, Yhdysvallat, 95817
- UC Davis Medical Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Boston Children's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Yhdysvallat, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Diagnoosi sirppisolusairaudesta genotyypin HbSS tai HbS/β0 talassemia kanssa.
- 13-40 vuoden iässä.
- Kliinisesti vaikea sairaus, joka määritellään vähintään neljäksi vaso-okklusiiviseksi tapahtumaksi (VOE) viimeisten 24 kuukauden aikana ennen suostumusta.
- Riittävät hematologiset parametrit (hoidosta riippumatta), mukaan lukien valkosolujen (WBC) määrä välillä 2,5 - 25,0 x 10^9 /l, hemoglobiini välillä 5 - 11 g/dl ja verihiutaleiden määrä yli 150 x 10^ 9/l
Riittävä elimen toiminta ja suorituskykytila:
- Karnofsky/Lansky suorituskykytila ≥80 %.
- Seerumin kreatiniini </= 1,5 kertaa normaalin iän yläraja ja laskettu kreatiniinipuhdistuma tai GFR >/= 60 ml/min/1,73 m2.
- Pysyvä aspartaattitransaminaasi, alaniinitransaminaasi tai suora bilirubiiniarvo <3 kertaa normaalin yläraja (ULN).
- DLCO, FEV1 ja FVC >50 % ennustetusta
- Vasemman kammion ejektiofraktio > 40 % tai lyhennysfraktio > 25 %
- HLA-genotyyppisesti identtistä luuytimen luovuttajaa ei ole saatavilla.
- Vanhemman/huoltajan/potilaan allekirjoittama tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit: Kohteet, joilla on:
- Samanaikainen tila tai sairaus, mukaan lukien: meneillään oleva tai aktiivinen infektio, aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, suuri leikkaus viimeisten 30 päivän aikana, lääketieteellinen/psykiatrinen sairaus/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat hoitavan lääkärin määrittämien tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Kroonisen verensiirron saaminen primaariseen tai sekundaariseen aivohalvauksen ennaltaehkäisyyn. (Huomaa: potilaat, joilla on ollut epänormaalia TCD:tä ja jotka ovat siirtyneet verensiirrosta hydroksiureaan aivohalvauksen ehkäisyyn, eivät myöskään ole kelvollisia tutkimukseen.)
- Potilaat, joilla on ollut epänormaalia TCD:tä (mitattu keskimääräisellä maksiminopeudella ≥ 200 cm/s sisäisen kaulavaltimon terminaalisessa osassa tai keskimmäisen aivovaltimon proksimaalisessa osassa tai jos käytetään TCD-kuvausmenetelmää, > 185 cm/s sekä todisteita kallonsisäisestä vaskulopatiasta), jotka olivat koskaan verensiirrossa ja siirtyivät myöhemmin hydroksiureaan.
- Aiempi aivohalvaus tai mikä tahansa neurologinen tapahtuma, joka kestää yli 24 tuntia. (Huomaa: potilaita, joilla on kuvantamisen näyttöä hiljaisesta aivohalvauksesta, mutta jotka eivät saa kroonista verensiirtoa, ei suljeta pois.)
- Yksittäinen toistuva priapismi, joka ei reagoi lääketieteellisiin ja kirurgisiin hoitoihin ilman muita hyväksyttäviä VOE-komplikaatioita, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit.
- Vasta-aihe hoitavan lääkkeen (busulfaani) antamiselle
- Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto
- Tunnettu luuytimen myelodysplasia tai epänormaali luuytimen sytogenetiikka
- Vaikea aivojen vaskulopatia
- Maksan MRI (≤ 180 päivää ennen BU-hoidon aloittamista) maksan rautapitoisuuden dokumentoimiseksi vaaditaan osallistujilta, jotka ovat saaneet ≥ 20 pakattua punasolusiirtoa (kumulatiivinen); osallistujilta, joiden maksan rautapitoisuus on ≥ 9 mg Fe/g maksan kuivapainoa maksan MRI:n perusteella, on otettava maksabiopsia ja histologinen tutkimus/dokumentaatio kirroosin, siltafibroosin ja aktiivisen hepatiitin puuttumisesta (≤ 180 päivää ennen elinsiirron ehdollistamisen aloittamista ); siltafibroosin puuttuminen määritetään käyttämällä histologista luokittelu- ja vaiheistusasteikkoa, kuten Ishak ja kollegansa (1995) ovat kuvanneet Manual of Operations (MOO) -julkaisussa;
- Todisteet HIV-infektiosta, HTLV-infektiosta, aktiivisesta hepatiitti B -infektiosta tai aktiivisesta hepatiitti C -infektiosta.
- Tunnettu akuutti hepatiitti tai näyttöä kohtalaisesta tai vaikeasta portaalifibroosista tai kirroosista aikaisemmassa biopsiassa
- Tutkimuslääkkeen tai -toimenpiteen vastaanotto 90 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta
- Jompikumpi tai molemmat seuraavista löydöistä luuytimen aspiraatin/biopsian seulonnassa: a) morfologiaan ja/tai sytogenetiikkaan perustuva myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosi (WHO:n määritelmien perusteella) TAI b) patogeeninen mutaatio missä tahansa Rapid Heme -paneelin geenissä (RHP), seuraavan sukupolven kliininen sekvensointimääritys hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin liittyvistä geenimutaatioista, joka suoritettiin Brigham and Women's Hospitalissa.
- Raskaus tai imetys
- Geneettisesti määrätty hyperkoaguloituva tila tai henkilökohtainen aiempi laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia), mikä olisi vasta-aihe jatkaa keskilinjan sijoittamista ja tutkimustapahtumia.
Vaiheen 2 tutkimukseen ei oteta potilaita, jotka asuvat Yhdysvaltojen ulkopuolella tällä hetkellä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoitovarsi
Avoin leimattu, ei-satunnaistettu, yksihaarainen tutkimus autologisten CD34+ HSC-solujen yksittäisestä infuusiosta, joka on transdusoitu lentivirusvektorilla, joka sisältää BCL11a:han kohdistuvan shRNA:n.
|
Yksi infuusio autologisista CD34+ HSC -soluista, jotka on transdusoitu lentivirusvektorilla, joka sisältää BCL11a:han kohdistuvan shRNA:n
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
VOE:n esiintyminen 24. kuukaudessa infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Kuukausi 6-24 geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Jokainen potilas luokitellaan joko onnistuneeksi tai epäonnistuneeksi (binäärinen päätepiste).
Menestys määritellään vakavien VOE-oireiden täydelliseksi puuttumiseksi (VOE määritellään tuskaksi tapahtumaksi tai ACS:ksi, jolle ei ole lääketieteellisesti määritettyä muuta syytä kuin verisuonten tukos ja joka vaatii vähintään 24 tunnin sairaalan tai ensiapupoliklinikan tarkkailuyksikön käynnin tai vähintään 2 käyntiä päiväosastolla tai ensiapuun 72 tunnin aikana, ja molemmat käynnit vaativat parenteraalisia opioideja) 6. kuukauden ja 24. kuukauden välisenä aikana geeniterapian jälkeen.
Potilaat, joilla on yksi tai useampi vakava VOE kuukauden 6–24 välillä geeniterapian jälkeen tai jotka kokevat siirron epäonnistumisen tai jotka ottavat käyttöön sairautta modifioivia aineita vaikeiden VOE:iden ehkäisyyn tai hoitoon tai joilla on alle 24 kuukauden seurantajakso. infuusion jälkeen, luokitellaan epäonnistumisiksi.
Tätä ensisijaista päätepisteanalyysiä varten ensimmäiset 6 kuukautta geeniterapiatuotteen infuusion jälkeen jätetään VOE-tarkkailujakson ulkopuolelle.
|
Kuukausi 6-24 geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hemoglobiinin toiminta
Aikaikkuna: Lähtötilanne 24 kuukauden ajan geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Jokainen potilas luokitellaan hemoglobiinifunktion perusteella, joko riittävän tai riittämättömän (binäärinen päätepiste).
Riittävä Hb-toiminto määritellään joko (kokonais-Hb vähintään 10 g/dl tai nousu > 2 g/dl perusviivasta) ja (kokonais-HbF > 20 % ja > 60 % F-soluja).
Jokainen näistä tekijöistä mitataan kuukausina 9, 12, 15, 18 ja 24 geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen.
Kunkin tekijän keskiarvoa käytettävissä olevien aikapisteiden välillä (vähintään kaksi vaaditaan) käytetään määrittämään, täyttyvätkö funktion kriteerit ja lasketaan binääripäätepiste.
|
Lähtötilanne 24 kuukauden ajan geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Hemolyysi
Aikaikkuna: 18 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Absoluuttisen retikulosyyttimäärän arvot [yksikköä]
|
18 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Hemolyysi
Aikaikkuna: 18 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Laktaattidehydrogenaasin arvot [yksikköä]
|
18 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Hemolyysi
Aikaikkuna: 18 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Bilirubiinin arvot [yksikköä]
|
18 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Myrkyllisyys ja haittatapahtumat
Aikaikkuna: Tutkimukseen ilmoittautuminen 24 kuukauden ajan geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Haittatapahtumat (AE) luokka ≥2 CTCAE-version 5 mukaan, jotka liittyvät tai mahdollisesti liittyvät tutkimusmenettelyyn, tutkimukseen ilmoittautumisesta 24 kuukauden ajan.
|
Tutkimukseen ilmoittautuminen 24 kuukauden ajan geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Prosenttimuutos VOE:n vuositasolla
Aikaikkuna: 24 kuukautta ennen suostumusta ja 6 kuukautta - 24 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Kunkin arvioitavan potilaan (pt) osalta vakavien VOE:iden vuosittaisen määrän prosentuaalinen muutos lasketaan seuraavasti: (B - A) / A * 100 %. A = vakavien VOE-tapausten vuosittainen lukumäärä suostumusta edeltäneen 24 kuukauden aikana; B = vakavien VOE:iden vuotuinen määrä kuukausina 6-24 geeniterapian jälkeen. A:lle vuositasolla vakavien VOE:iden lukumäärä = [(vaikeiden VOE:iden lukumäärä) / 2 vuotta]. B:lle vakavien VOE:iden vuotuinen lukumäärä = [(vakavien VOE:iden lukumäärä) / (havainnointivuosien lukumäärä kuukaudesta 6-24 infuusion jälkeen)]. Arvioitavissa oleville pisteille, jotka ovat kadonneet seurannan/kuoleman/peruuttamisen vuoksi kuukausien 6-24 välillä, B lasketaan vakavan VOE-asteen perusteella, joka on havaittu ajanjaksolla 6. kuukaudesta siihen hetkeen, jolloin piste katoaa/kuolee/poistuu. Vuosittaisen VOE-asteen laskemiseen vaadittava VOE-havaintojakson vähimmäispituus on 6.–18. kuukausi infuusion jälkeen. Esimerkki: 2 VOE-kuukautta 6-18 (0,167/kk), jonka jälkeen se hävisi seurannassa; laskennallinen VOE-luku 6-24 on 3 ja vuositasolla B = 2. |
24 kuukautta ennen suostumusta ja 6 kuukautta - 24 kuukautta geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
|
VOE:iden esiintyminen 18. kuukauteen mennessä infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Kuukausi 6-18 geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Jokainen potilas luokitellaan joko täydelliseksi tai ei täydelliseksi vähentyneeksi vakavien VOE:iden lukumäärässä (binaarinen päätepiste).
Täydellinen väheneminen määritellään vakavien VOE-oireiden puuttumiseksi (VOE määritellään ACS:ksi tai VOC:ksi, joka vaatii parenteraalisia opioideja) VOE-havainnointijakson aikana 6.–18. kuukauteen geeniterapian jälkeen verrattuna 24 kuukauteen ennen suostumusta.
Analyysin vuoksi ensimmäiset 6 kuukautta infuusion jälkeen jätetään VOE-tarkkailujakson ulkopuolelle.
|
Kuukausi 6-18 geenimuunneltujen solujen infuusion jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: David Williams, Boston Children's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- P00038082
- 1OT2HL154815 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- CLIN2-12031 (Muu apuraha/rahoitusnumero: California Institute for Regenerative Medicine)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .