겸상 적혈구 질환에서 태아 헤모글로빈을 유도하는 유전자 전이 연구(GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)
겸상적혈구에서 태아 헤모글로빈을 유도하는 다기관 2상 유전자 전달 연구(GRASP, BMT CTN 2001)
유전 질환 치료를 위한 유망한 접근법은 유전자 요법이라고 합니다. 유전자 요법은 환자의 유전 물질(주로 DNA)을 변경하여 자신의 질병을 치료하는 비교적 새로운 의학 분야입니다. 유전자 치료에서는 질병 치료를 목표로 환자의 질병 유전자를 수정하거나 대체하기 위해 새로운 유전 물질을 도입합니다. 수술은 골수이식과 유사하지만, 환자의 오작동하는 조혈모세포를 화학요법으로 감소시키거나 제거한다는 점에서 다른 사람(기증자)의 조혈모세포를 이식에 사용하는 대신 환자 자신의 혈액을 이식한다는 점에서 차이가 있다. 줄기 세포는 새로운 유전 물질이 해당 세포에 도입된 후에 다시 제공됩니다. 이 접근법은 이식편대숙주병(GVHD)의 위험을 제거하고 이식편 거부의 위험을 줄이며 이식 절차의 컨디셔닝 부분에 화학 요법을 덜 사용할 수 있다는 장점이 있습니다. 환자 자신의 혈액 줄기 세포에 새로운 유전 물질을 도입하기 위해 우리는 "교정" 유전 물질을 세포에 효율적으로 삽입하는 변형된 버전의 바이러스('벡터'라고 함)를 사용합니다. 벡터는 인간에게 사용하도록 공식화된 특수 생물학적 의약품입니다.
태아 헤모글로빈(HbF)은 건강하고 낫지 않는 유형의 헤모글로빈입니다. 연구자들은 HbF의 양을 조절하는 데 매우 중요한 유전자를 발견했습니다. 겸상적혈구 환자에서 이 유전자의 발현을 감소시키면 태아 헤모글로빈의 양이 증가하는 동시에 혈액 내 겸상적혈구의 양, 특히 겸상적혈구가 세포에 손상을 일으켜 잠재적으로 치유 또는 상태를 크게 개선합니다. 태아 헤모글로빈 수치를 조절하는 이 연구에서 변화를 목표로 하는 유전자는 BCL11A라고 합니다.
요약하면, 유전자 치료 접근법의 장점은 다음과 같습니다. 1) 환자에게 일치하는 기증자가 없는 경우에도 사용할 수 있습니다. 2) 이식을 위해 환자를 준비하는 데 필요한 화학 요법의 양을 줄일 수 있습니다. 3) GVHD 및 거부반응을 예방하고 치료하는 데 종종 필요한 특정 강력한 약물을 피할 것입니다. 정상 마우스, SCD 형태의 마우스, 연구 목적으로 골수를 기증한 SCD 환자의 골수 세포를 사용한 우리의 연구실 연구는 이 접근법이 적혈구의 겸상 헤모글로빈 양을 줄이는 데 매우 효과적이라는 것을 보여줍니다. SCD 환자 10명을 대상으로 이 접근법을 테스트한 파일럿 시험에서 치료가 예기치 않은 안전 문제를 일으키지 않았으며 적혈구 내에서 HbF를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 우리의 목표는 이 접근 방식이 안전한지, 그리고 BCL11A의 발현을 변경하기 위해 유전자 요법을 사용하면 SCD 환자의 혈관 폐쇄성 위기 통증 에피소드가 감소하는지 여부를 계속 테스트하는 것입니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
이것은 BCL11a를 표적으로 하는 short-hairpin RNA를 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 자가 골수 유래 CD34+ HSC 세포의 단일 주입을 포함하는 공개 라벨, 비무작위, 다기관, 2상 연구입니다. 13세에서 40세 사이의 25명의 환자가 미국 전역의 사이트에 등록됩니다.
이 연구의 주요 목표는 치료가 중증 SCD 환자에서 중증 혈관 폐쇄 사건(VOE)의 완전한 부재로 이어질 것인지 여부를 결정하는 것입니다.
연구에 대한 적격성 기준을 충족한 후, 환자는 동원 시점까지 HbS 수준 ≤ 30%를 달성하는 것을 목표로 조혈모세포 수집 전 최소 3개월 동안 수혈을 받게 됩니다. 그런 다음 환자는 말초 줄기 세포 가동화를 거치고 성분채집술을 통해 세포를 수집하게 됩니다. 각 피험자의 수집된 세포는 두 부분으로 나뉩니다. 렌티바이러스 벡터를 사용한 형질도입을 위한 한 부분과 구조 치료가 필요한 경우 백업 제품으로 남겨둔 한 부분. 첫 번째 수집에서 충분한 수의 세포를 얻지 못한 경우 환자는 여러 차례의 수집을 거칠 수 있습니다. 선택된 CD34+ 세포에서 형질도입이 수행되고 형질도입된 세포는 동결보존됩니다.
환자는 유전자 변형 세포의 컨디셔닝 및 주입을 진행하기 전에 자가 골수 이식을 위한 표준 검사를 받게 됩니다. 환자는 형질도입된 세포를 주입하기 전 -5일에서 -2일 사이에 busulfan을 투여하여 골수파괴 조절을 받게 됩니다. 변환된 세포는 기관 지침에 따라 표준 사전 수화 및 사전 투약 후 30-45분에 걸쳐 정맥 내로 주입됩니다.
유전자 변형 세포 주입 후 24개월 동안 환자를 추적할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90095
- UCLA Medical Center
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Los Angeles, California, 미국, 90027
- Children's Hospital of Los Angeles
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Oakland, California, 미국, 94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
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Sacramento, California, 미국, 95817
- UC Davis Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- Boston Children's Hospital
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, 미국, 53226
- Medical College of Wisconsin
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 유전자형 HbSS 또는 HbS/β0 지중해빈혈을 동반한 낫적혈구병 진단.
- 13-40세 사이.
- 동의 전 지난 24개월 이내에 최소 4개의 혈관 폐쇄 사건(VOE)으로 정의되는 임상적으로 심각한 질병.
- 2.5 - 25.0 x 10^9 /L 범위 내의 백혈구 수, 5 - 11 g/dL 범위 내의 헤모글로빈 및 150 x 10^ 이상의 혈소판 수를 포함하는 적절한 혈액학적 매개변수(치료와 무관) 9 /L
적절한 장기 기능 및 성능 상태:
- Karnofsky/Lansky 성능 상태 ≥80%.
- 혈청 크레아티닌 </= 연령 정상 상한치의 1.5배, 계산된 크레아티닌 청소율 또는 GFR >/= 60 mL/min/1.73 m2.
- 지속적인 아스파르테이트 트랜스아미나제, 알라닌 트랜스아미나제 또는 직접 빌리루빈 값 < 3× 정상 상한치(ULN).
- DLCO, FEV1 및 FVC > 예측의 50%
- 좌심실 박출률 >40% 또는 단축률 >25%
- HLA 유전자형이 동일한 관련 골수 기증자가 없습니다.
- 부모/보호자/환자가 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다.
제외 기준: 다음을 가진 피험자:
- 다음을 포함하는 병발 상태 또는 질병: 진행 중이거나 활동 중인 감염, 활동성 악성 종양, 지난 30일 동안의 대수술, 치료 의사가 결정한 연구 요건 준수를 제한하는 의학적/정신적 질병/사회적 상황.
- 1차 또는 2차 뇌졸중 예방을 위해 만성 수혈 요법을 받고 있습니다. (참고: 뇌졸중 예방을 위해 수혈에서 수산화요소로 전환한 비정상적인 TCD 병력이 있는 환자도 연구에 적합하지 않습니다.)
- 비정상 TCD 병력이 있는 환자(내경동맥의 말단부 또는 중간대뇌동맥의 근위부에서 시간 평균 최대 평균 속도가 ≥200cm/초로 측정되거나 영상 TCD 방법을 사용하는 경우 >185cm/초 및 두개내 혈관병증의 증거) 수혈을 받은 적이 있고 이후 수산화요소로 전환한 적이 있는 사람.
- 명백한 뇌졸중 또는 >24시간 지속되는 신경학적 사건의 병력. (참고: 무증상 뇌졸중의 영상 증거가 있지만 만성 수혈 요법을 받고 있지 않은 환자는 제외되지 않습니다.)
- 포함 기준을 충족하는 다른 적격한 VOE 합병증이 없는 상태에서 의료 및 외과적 치료에 반응하지 않는 고립된 재발성 지속발기증.
- 컨디셔닝 약물(부설판) 투여에 대한 금기
- 이전 동종 조혈모세포 이식
- 골수의 알려진 골수이형성증 또는 비정상적인 골수 세포유전학
- 중증 뇌혈관병증
- 간 MRI(BU 컨디셔닝 시작 전 ≤ 180일)는 간 철분 함량을 기록하기 위해 20회 이상의 포장 적혈구 수혈(누적)을 받은 참가자에게 필요합니다. 간 MRI에서 간 철 함량 ≥ 9 mg Fe/g 간 건조 중량을 갖는 참가자는 간 생검 및 간경화, 가교 섬유증 및 활동성 간염의 부재에 대한 조직학적 검사/문서화를 받아야 합니다(이식 컨디셔닝 시작 ≤ 180일 전). ); 가교 섬유증의 부재는 MOO(Manual of Operations)에 기술된 바와 같이 Ishak 및 동료(1995)에 의해 기술된 바와 같은 조직학적 등급 및 병기 척도를 사용하여 결정될 것이다;
- HIV 감염, HTLV 감염, 활성 B형 간염 감염 또는 활성 C형 간염 감염의 증거.
- 알려진 급성 간염 또는 이전 생검에서 중등도 또는 중증 문맥 섬유증 또는 간경변증의 증거
- 연구 등록 후 90일 이내에 조사 연구 약물 또는 절차의 수령
- 골수 흡인/생검 스크리닝에 대한 다음 소견 중 하나 또는 둘 다: a) 형태학 및/또는 세포 유전학(WHO 정의에 기초함)에 기반한 골수이형성 증후군(MDS) 진단 또는 b) Rapid Heme 패널에서 모든 유전자의 병원성 돌연변이 (RHP), Brigham and Women's Hospital에서 수행된 혈액 악성 종양과 관련된 유전자 돌연변이에 대한 차세대 시퀀싱 임상 분석.
- 임신 또는 모유 수유
- 유 전적으로 결정된 응고 과민 상태 또는 이전 VTE (심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증)의 개인 병력이 존재하여 중심선 배치 및 연구 이벤트를 진행하는 것이 금기 사항이 됩니다.
2상 시험은 현재 미국 이외 지역에 거주하는 환자를 등록하지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 치료 팔
BCL11a를 표적으로 하는 shRNA를 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 자가 CD34+ HSC 세포의 단일 주입에 대한 공개 라벨, 비무작위, 단일 팔 연구.
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BCL11a를 표적으로 하는 shRNA를 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 자가 CD34+ HSC 세포의 단일 주입
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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주입 후 24개월까지 VOE 발생
기간: 유전자 변형 세포의 주입 후 6개월 내지 24개월
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각 환자는 성공 또는 실패로 분류됩니다(이진 종료점).
성공은 심각한 VOE가 전혀 없는 것으로 정의됩니다(VOE를 고통스러운 사건 또는 혈관 폐색 이외의 의학적으로 결정된 원인이 없는 ACS로 정의, ≥24시간 병원 또는 응급실(ER) 관찰 단위 방문 또는 적어도 유전자 치료 후 6개월에서 24개월 사이에 72시간 동안 1일 단위 또는 응급실에 2회 방문(두 방문 모두 비경구적 오피오이드가 필요함).
유전자 치료 후 6개월에서 24개월까지 하나 이상의 중증 VOE가 있거나, 생착 실패를 경험하거나, 중증 VOE의 예방 또는 관리를 위해 질병 조절제(들)를 시작하거나, 추적 관찰 기간이 24개월 미만인 환자 주입 후 최대 '실패'로 분류됩니다.
이 1차 종료점 분석의 목적을 위해 유전자 치료제 주입 후 처음 6개월은 VOE 관찰 기간에서 제외됩니다.
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유전자 변형 세포의 주입 후 6개월 내지 24개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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헤모글로빈 기능
기간: 유전자 변형 세포의 주입 후 24개월까지 기준선
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각 환자는 헤모글로빈 기능의 측면에서 충분하거나 불충분(이원적 종점)으로 분류됩니다.
충분한 Hb 기능은 (최소 10g/dL의 총 Hb 또는 기준선보다 > 2g/dL의 증가) 및 (총 HbF > 20% 및 > 60% F 세포)로 정의됩니다.
이러한 각 인자는 유전자 변형 세포 주입 후 9, 12, 15, 18 및 24개월에 측정됩니다.
각 요소에 대해 사용 가능한 시점(최소 2개 필요)의 평균값을 활용하여 함수 기준이 충족되었는지 확인하고 이진 종료점을 계산합니다.
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유전자 변형 세포의 주입 후 24개월까지 기준선
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용혈
기간: 유전자 변형 세포 주입 후 최대 18개월
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절대 망상적혈구 수[단위]의 값
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유전자 변형 세포 주입 후 최대 18개월
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용혈
기간: 유전자 변형 세포 주입 후 최대 18개월
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젖산 탈수소 효소의 값 [단위]
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유전자 변형 세포 주입 후 최대 18개월
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용혈
기간: 유전자 변형 세포 주입 후 최대 18개월
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빌리루빈 값 [단위]
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유전자 변형 세포 주입 후 최대 18개월
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독성 및 부작용
기간: 유전자 변형 세포 주입 후 24개월까지 연구 등록
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CTCAE 버전 5에 따라 연구 등록부터 24개월까지 연구 절차와 관련되거나 관련 가능성이 있는 부작용(AE) 등급 ≥2.
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유전자 변형 세포 주입 후 24개월까지 연구 등록
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연간 VOE 수의 백분율 변화
기간: 동의 전 24개월 및 유전자 변형 세포 주입 후 6개월~24개월
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각 평가 가능한 환자(pt)에 대해 중증 VOE의 연간 환산 % 변화는 다음과 같이 계산됩니다. (B - A) / A * 100%. A = 동의 전 24개월 동안 심각한 VOE의 연간 수; B = 유전자 치료 후 6-24개월의 중증 VOE의 연간 수. A의 경우 연간 심각한 VOE 수 = [(심각한 VOE 수) / 2년]. B의 경우, 중증 VOE의 연간 수 = [(중증 VOE의 수) / (주입 후 6-24개월의 관찰 기간 수)]. 6-24개월 사이에 후속 조치/사망/철수로 손실된 평가 가능한 pt의 경우, B는 6개월부터 pt가 손실/사망/철수될 때까지의 기간 동안 관찰된 심각한 VOE 비율을 기준으로 귀속됩니다. 연간 VOE 비율을 계산하는 데 필요한 VOE 관찰 기간의 최소 길이는 주입 후 6개월부터 18개월까지입니다. 예: 6-18개월에 2개의 VOE(0.167/월) 이후 후속 조치 실패; 6-24개월의 귀속된 VOE 수는 3이고 연간 B=2입니다. |
동의 전 24개월 및 유전자 변형 세포 주입 후 6개월~24개월
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주입 후 18개월까지 VOE 발생
기간: 유전자 변형 세포의 주입 후 6개월 내지 18개월
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각 환자는 중증 VOE 수의 완전한 감소 또는 완전한 감소가 아닌 것으로 분류됩니다(이항 종점).
완전한 감소는 동의 전 24개월과 비교하여 유전자 치료 후 6개월에서 18개월까지의 VOE 관찰 기간에 중증 VOE(VOE를 ACS 또는 비경구 아편유사제가 필요한 VOC로 정의)가 없는 것으로 정의됩니다.
분석을 위해 주입 후 초기 6개월은 VOE 관찰 기간에서 제외됩니다.
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유전자 변형 세포의 주입 후 6개월 내지 18개월
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
협력자
수사관
- 수석 연구원: David Williams, Boston Children's Hospital
간행물 및 유용한 링크
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연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- P00038082
- 1OT2HL154815 (미국 NIH 보조금/계약)
- CLIN2-12031 (기타 보조금/기금 번호: California Institute for Regenerative Medicine)
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미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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