Eine Gentransferstudie zur Induktion von fötalem Hämoglobin bei Sichelzellenanämie (GRASP, BMT CTN 2001) (GRASP)
Eine multizentrische Phase-2-Gentransferstudie zur Induktion von fötalem Hämoglobin in Sichelzellen (GRASP, BMT CTN 2001)
Ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Erbkrankheiten ist die sogenannte Gentherapie. Die Gentherapie ist ein relativ neues Gebiet der Medizin, bei dem genetisches Material (meistens DNA) des Patienten verändert wird, um seine oder ihre eigene Krankheit zu behandeln. Bei der Gentherapie führen wir neues genetisches Material ein, um das Krankheitsgen des Patienten zu reparieren oder zu ersetzen, mit dem Ziel, die Krankheit zu heilen. Das Verfahren ähnelt einer Knochenmarktransplantation, indem die nicht funktionierenden Blutstammzellen des Patienten durch eine Chemotherapie reduziert oder eliminiert werden, unterscheidet sich jedoch dadurch, dass anstelle der Blutstammzellen einer anderen Person (Spender) das eigene Blut des Patienten für die Transplantation verwendet wird Stammzellen werden zurückgegeben, nachdem das neue genetische Material in diese Zellen eingebracht wurde. Dieser Ansatz hat den Vorteil, dass jedes Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) eliminiert wird, das Risiko einer Transplantatabstoßung reduziert wird und möglicherweise auch weniger Chemotherapie für den konditionierenden Teil des Transplantationsverfahrens verwendet werden kann. Um neues genetisches Material in die eigenen Blutstammzellen des Patienten einzuführen, verwenden wir eine modifizierte Version eines Virus (als „Vektor“ bezeichnet), der das „korrigierende“ genetische Material effizient in die Zellen einfügt. Der Vektor ist ein spezialisiertes biologisches Arzneimittel, das für die Anwendung beim Menschen formuliert wurde.
Fötales Hämoglobin (HbF) ist eine gesunde, nicht sichelförmige Art von Hämoglobin. Die Forscher haben ein Gen entdeckt, das für die Kontrolle der HbF-Menge sehr wichtig ist. Die Verringerung der Expression dieses Gens bei Sichelzellenpatienten könnte die Menge an fötalem Hämoglobin erhöhen und gleichzeitig die Menge an Sichelhämoglobin in ihrem Blut verringern, insbesondere die Menge in roten Blutkörperchen, wo Sichelhämoglobin die Zelle schädigt, und daher möglicherweise heilen oder Zustand deutlich verbessern. Das Gen, auf dessen Veränderung wir in dieser Studie abzielen und das den fötalen Hämoglobinspiegel steuert, heißt BCL11A.
Zusammenfassend umfassen die Vorteile eines gentherapeutischen Ansatzes: 1) er kann verwendet werden, selbst wenn dem Patienten kein passender Spender zur Verfügung steht; 2) es kann eine Verringerung der Menge an Chemotherapie ermöglichen, die erforderlich ist, um den Patienten auf die Transplantation vorzubereiten; und 3) es wird bestimmte starke Medikamente vermeiden, die häufig zur Vorbeugung und Behandlung von GVHD und Abstoßung erforderlich sind. Unsere Laborstudien mit normalen Mäusen, Mäusen mit einer Form von SCD und mit Zellen aus dem Knochenmark von SCD-Patienten, die zu Forschungszwecken Knochenmark gespendet haben, zeigen, dass dieser Ansatz sehr effektiv ist, um die Menge an Sichelhämoglobin in roten Blutkörperchen zu reduzieren. Unsere Pilotstudie, in der dieser Ansatz bei 10 Patienten mit SCD getestet wurde, hat gezeigt, dass die Behandlung keine unerwarteten Sicherheitsprobleme verursacht hat und dass sie das HbF in den roten Blutkörperchen erhöht. Unser Ziel ist es, weiterhin zu testen, ob dieser Ansatz sicher ist und ob der Einsatz einer Gentherapie zur Veränderung der Expression von BCL11A zu weniger Episoden von vasookklusiven Krisenschmerzen bei Menschen mit SCD führt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine offene, nicht randomisierte, multizentrische Phase-2-Studie, die eine einzelne Infusion von aus autologem Knochenmark stammenden CD34+-HSC-Zellen umfasst, die mit dem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der eine Kurzhaarnadel-RNA enthält, die auf BCL11a abzielt. 25 Patienten im Alter von 13 bis 40 Jahren werden an Standorten in den USA aufgenommen.
Das Hauptziel dieser Studie ist es festzustellen, ob die Behandlung bei Patienten mit schwerem SCD zu einem vollständigen Fehlen schwerer vasookklusiver Ereignisse (VOEs) führt.
Nach Erfüllung der Eignungskriterien für die Studie erhalten die Patienten Bluttransfusionen für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten vor der Entnahme hämatopoetischer Stammzellen mit dem Ziel, zum Zeitpunkt der Mobilisierung einen HbS-Wert von ≤ 30 % zu erreichen. Die Patienten werden dann einer peripheren Stammzellenmobilisierung unterzogen und ihre Zellen werden durch Apherese gesammelt. Die gesammelten Zellen jedes Subjekts werden in 2 Portionen aufgeteilt; eine Portion für die Transduktion mit dem lentiviralen Vektor und eine Portion, die als Backup-Produkt für den Fall reserviert ist, dass eine Notfallbehandlung erforderlich ist. Patienten können sich mehreren Entnahmerunden unterziehen, wenn bei der ersten Entnahme keine ausreichende Anzahl von Zellen gewonnen wird. Die Transduktion wird an den ausgewählten CD34+-Zellen durchgeführt und die transduzierten Zellen werden kryokonserviert.
Die Patienten werden einer Standarduntersuchung für eine autologe Knochenmarktransplantation unterzogen, bevor sie mit der Konditionierung und Infusion genmodifizierter Zellen fortfahren. Die Patienten erhalten eine myeloablative Konditionierung mit Busulfan, das an den Tagen -5 bis -2 vor der Infusion transduzierter Zellen verabreicht wird. Die transduzierten Zellen werden intravenös über 30–45 Minuten nach standardmäßiger Prähydratation und Prämedikation gemäß den institutionellen Richtlinien infundiert.
Die Patienten werden 24 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen nachbeobachtet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
- UCLA Medical Center
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90027
- Children's Hospital of Los Angeles
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Oakland, California, Vereinigte Staaten, 94609
- UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
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Sacramento, California, Vereinigte Staaten, 95817
- UC Davis Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Boston Children's Hospital
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose einer Sichelzellanämie mit Genotyp HbSS oder HbS/β0-Thalassämie.
- Zwischen 13 und 40 Jahren.
- Klinisch schwere Erkrankung, definiert als mindestens 4 vasookklusive Ereignisse (VOEs) innerhalb der letzten 24 Monate vor der Einwilligung.
- Angemessene hämatologische Parameter (unabhängig von der Therapie), einschließlich Leukozytenzahl (WBC) im Bereich von 2,5 - 25,0 x 10^9 /L, Hämoglobin im Bereich von 5 - 11 g/dL und Thrombozytenzahl über 150 x 10^ 9 /L
Ausreichende Organfunktion und Leistungsstatus:
- Karnofsky/Lansky-Leistungsstatus ≥80 %.
- Serum-Kreatinin </= 1,5-mal die Obergrenze des Altersnormalwerts und berechnete Kreatinin-Clearance oder GFR >/= 60 ml/min/1,73 m2.
- Anhaltender Aspartat-Transaminase-, Alanin-Transaminase- oder direkter Bilirubinwert < 3 × die obere Grenze des Normalwerts (ULN).
- DLCO, FEV1 und FVC >50 % des Sollwerts
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 % oder Verkürzungsfraktion > 25 %
- Kein HLA-genotypisch identischer verwandter Knochenmarkspender verfügbar.
- Unterschriebene Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten/Patienten.
Ausschlusskriterien: Probanden mit:
- Begleitzustand oder -krankheit, einschließlich: anhaltende oder aktive Infektion, aktive Malignität, größere Operation in den letzten 30 Tagen, medizinische/psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der vom behandelnden Arzt festgelegten Studienanforderungen einschränken würden.
- Erhalten eines chronischen Transfusionsschemas zur primären oder sekundären Schlaganfallprophylaxe. (Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte von abnormem TCD, die von Transfusionen auf Hydroxyharnstoff zur Schlaganfallprophylaxe umgestellt wurden, sind ebenfalls nicht für die Studie geeignet.)
- Patienten mit abnormer TCD in der Anamnese (gemessen mit einer zeitbezogenen durchschnittlichen maximalen Durchschnittsgeschwindigkeit von ≥ 200 cm/Sekunde im Endabschnitt der A. carotis interna oder im proximalen Abschnitt der A. cerebri media oder, wenn die bildgebende TCD-Methode verwendet wird, > 185 cm/Sekunde plus Nachweis einer intrakraniellen Vaskulopathie), die jemals Transfusionen erhielten und anschließend auf Hydroxyharnstoff umgestellt wurden.
- Vorgeschichte eines offensichtlichen Schlaganfalls oder eines neurologischen Ereignisses mit einer Dauer von > 24 Stunden. (Anmerkung: Patienten mit bildgebendem Hinweis auf einen stillen Schlaganfall, die jedoch kein chronisches Transfusionsregime erhalten, sind nicht ausgeschlossen.)
- Isolierter rezidivierender Priapismus, der auf medizinische und chirurgische Therapien nicht anspricht, wenn keine anderen qualifizierenden VOE-Komplikationen vorliegen, die die Einschlusskriterien erfüllen.
- Kontraindikation für die Verabreichung konditionierender Medikamente (Busulfan)
- Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
- Bekannte Myelodysplasie des Knochenmarks oder abnorme Zytogenetik des Knochenmarks
- Schwere zerebrale Vaskulopathie
- Leber-MRT (≤ 180 Tage vor Beginn der BU-Konditionierung) zur Dokumentation des hepatischen Eisengehalts ist für Teilnehmer erforderlich, die ≥ 20 Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten (kumulativ) erhalten haben; Teilnehmer mit einem hepatischen Eisengehalt von ≥ 9 mg Fe/g Lebertrockengewicht laut Leber-MRT müssen eine Leberbiopsie und eine histologische Untersuchung/Dokumentation des Fehlens einer Zirrhose, einer überbrückenden Fibrose und einer aktiven Hepatitis (≤ 180 Tage vor Beginn der Transplantationskonditionierung) haben ); das Fehlen einer überbrückenden Fibrose wird unter Verwendung der histologischen Einstufungs- und Staging-Skala, wie von Ishak und Kollegen (1995) beschrieben, wie im Manual of Operations (MOO) beschrieben, bestimmt;
- Nachweis einer HIV-Infektion, HTLV-Infektion, aktiven Hepatitis-B-Infektion oder aktiven Hepatitis-C-Infektion.
- Bekannte akute Hepatitis oder Anzeichen einer mittelschweren oder schweren portalen Fibrose oder Zirrhose bei einer früheren Biopsie
- Erhalt eines Prüfmedikaments oder -verfahrens innerhalb von 90 Tagen nach Studieneinschreibung
- Einer oder beide der folgenden Befunde beim Screening von Knochenmarkaspirat/-biopsie: a) Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) basierend auf Morphologie und/oder Zytogenetik (basierend auf WHO-Definitionen) ODER b) pathogene Mutation in einem beliebigen Gen auf dem Rapid Heme Panel (RHP), ein klinischer Sequenzierungstest der nächsten Generation für Genmutationen im Zusammenhang mit hämatologischen Malignomen, der am Brigham and Women's Hospital durchgeführt wird.
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Vorhandensein eines genetisch bedingten hyperkoagulablen Zustands oder einer früheren VTE (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) in der persönlichen Vorgeschichte, die eine Kontraindikation für die Fortsetzung der Zentrallinienanlage und der Studienereignisse darstellen würden.
In die Phase-2-Studie werden derzeit keine Patienten aufgenommen, die außerhalb der USA leben.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlungsarm
Offene, nicht randomisierte, einarmige Studie einer einzelnen Infusion autologer CD34+-HSC-Zellen, die mit dem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der eine shRNA enthält, die auf BCL11a abzielt.
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Eine einzelne Infusion von autologen CD34+ HSC-Zellen, die mit dem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der eine shRNA enthält, die auf BCL11a abzielt
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Auftreten von VOEs bis Monat 24 nach der Infusion
Zeitfenster: Monat 6 bis Monat 24 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Jeder Patient wird entweder als Erfolg oder Misserfolg klassifiziert (binärer Endpunkt).
Erfolg ist definiert als vollständiges Fehlen schwerer VOEs (Definition von VOE als schmerzhaftes Ereignis oder ACS ohne medizinisch festgestellte andere Ursache als einen Gefäßverschluss, das einen ≥24-Stunden-Besuch im Krankenhaus oder in der Notaufnahme (ER) oder mindestens erfordert 2 Besuche auf einer Tagesstation oder Notaufnahme über 72 Stunden, wobei beide Besuche parenterale Opioide erfordern) im Zeitraum von Monat 6 bis Monat 24 nach der Gentherapie.
Patienten mit einer oder mehreren schweren VOEs von Monat 6 bis Monat 24 nach der Gentherapie oder bei denen ein Transplantatversagen auftritt oder die krankheitsmodifizierende Mittel zur Prävention oder Behandlung schwerer VOEs einleiten oder die weniger als 24 Monate nachbeobachtet wurden nach der Infusion auftreten, werden als „Fehler“ klassifiziert.
Für die Zwecke dieser primären Endpunktanalyse werden die ersten 6 Monate nach der Infusion des Gentherapieprodukts aus dem VOE-Beobachtungszeitraum ausgeschlossen.
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Monat 6 bis Monat 24 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Hämoglobin-Funktion
Zeitfenster: Baseline bis Monat 24 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Jeder Patient wird hinsichtlich der Hämoglobinfunktion entweder ausreichend oder unzureichend (binärer Endpunkt) klassifiziert.
Eine ausreichende Hb-Funktion ist definiert als entweder (Gesamt-Hb von mindestens 10 g/dl oder Anstieg von > 2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert) oder (Gesamt-HbF > 20 % mit > 60 % F-Zellen).
Jeder dieser Faktoren wird in den Monaten 9, 12, 15, 18 und 24 nach der Infusion genmodifizierter Zellen gemessen.
Für jeden Faktor wird der Durchschnittswert über die verfügbaren Zeitpunkte (mindestens zwei erforderlich) verwendet, um zu bestimmen, ob die Funktionskriterien erfüllt wurden, um den binären Endpunkt zu berechnen
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Baseline bis Monat 24 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Hämolyse
Zeitfenster: bis zu 18 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Werte der absoluten Retikulozytenzahl [Einheiten]
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bis zu 18 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Hämolyse
Zeitfenster: bis zu 18 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Werte der Laktatdehydrogenase [Einheiten]
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bis zu 18 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Hämolyse
Zeitfenster: bis zu 18 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Bilirubinwerte [Einheiten]
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bis zu 18 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Toxizitäten und Nebenwirkungen
Zeitfenster: Studienrekrutierung bis Monat 24 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Unerwünschte Ereignisse (AEs) Grad ≥2 gemäß CTCAE Version 5, die im Zusammenhang oder möglicherweise im Zusammenhang mit dem Studienverfahren stehen, von der Studieneinschreibung bis zu 24 Monaten.
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Studienrekrutierung bis Monat 24 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Prozentuale Veränderung der annualisierten Anzahl von VOEs
Zeitfenster: 24 Monate vor Zustimmung und 6 Monate bis 24 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Für jeden auswertbaren Patienten (Pt) wird die prozentuale Veränderung der annualisierten Anzahl schwerer VOEs wie folgt berechnet: (B - A) / A * 100 %. A = jährliche Anzahl schwerer VOEs über den Zeitraum von 24 Monaten vor der Zustimmung; B = annualisierte Anzahl schwerer VOEs in den Monaten 6–24 nach der Gentherapie. Für A, annualisierte Anzahl schwerer VOEs = [(Anzahl schwerer VOEs) / 2 Jahre]. Für B, annualisierte Anzahl schwerer VOEs = [(Anzahl schwerer VOEs) / (Anzahl Beobachtungsjahre von Monat 6 bis 24 nach der Infusion)]. Für auswertbare Patienten, die zwischen dem 6. und 24. Monat verloren gehen/sterben/abbrechen, wird B basierend auf der schweren VOE-Rate imputiert, die während des Zeitraums von Monat 6 bis zu dem Zeitpunkt, an dem der Patienten verloren geht/stirbt/sich zurückzieht, beobachtet wurde. Die Mindestlänge des VOE-Beobachtungszeitraums, die für die Berechnung der annualisierten VOE-Rate erforderlich ist, reicht von Monat 6 bis Monat 18 nach der Infusion. Beispiel: 2 VOEs Monat 6-18 (0,167/Monat) dann für Follow-up verloren; die imputierte Anzahl von VOEs Monat 6-24 ist gleich 3 und annualisierte B = 2. |
24 Monate vor Zustimmung und 6 Monate bis 24 Monate nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Auftreten von VOEs bis Monat 18 nach der Infusion
Zeitfenster: Monat 6 bis Monat 18 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Jeder Patient wird entweder als vollständige Reduktion oder als nicht vollständige Reduktion der Anzahl schwerer VOEs (binärer Endpunkt) eingestuft.
Eine vollständige Reduktion ist definiert als das Fehlen schwerer VOEs (Definition von VOE als ACS oder VOC, die parenterale Opioide erfordern) in einem VOE-Beobachtungszeitraum von Monat 6 bis Monat 18 nach der Gentherapie im Vergleich zu den 24 Monaten vor der Zustimmung.
Für Analysezwecke werden die ersten 6 Monate nach der Infusion aus dem VOE-Beobachtungszeitraum ausgeschlossen.
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Monat 6 bis Monat 18 nach der Infusion genmodifizierter Zellen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: David Williams, Boston Children's Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- P00038082
- 1OT2HL154815 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- CLIN2-12031 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: California Institute for Regenerative Medicine)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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