BCG-ブルガリアとBCG-デンマークの比較試験 (BCGSTRAIN IV)

この 2 年間の評価者盲検 RCT は、ギニアビサウの都市ビサウにあるシマン メンデス病院 (HNSM) の産科病棟で実施され、死亡率に関して 15,000 人の乳児の BCG-デンマークと BCG-ブルガリアを 1:1 で比較します。入院中の罹患率と致死率。

この試験では、BCG 株と BCG の皮膚反応速度および特性との関連も調べます。

仮説

調査員は、次の仮説を調査することを目指しています。

1. BCG-ブルガリアと比較して、BCG-デンマークを受信すると、

   1. すべての原因による死亡が 35% 減少し、
   2. 入院中の乳児の致死率が 50% 低下します。
2. BCG ワクチン接種を受けた乳児は、母親に BCG 瘢痕がない場合よりも、母親に BCG 瘢痕がある場合、死亡率と院内致死率が低くなります。
3. BCG-Denmark は、早期の BCG 皮膚反応動態 (有病率、タイプ、サイズ) がより好ましいことに関連しています。

方法 設定: RCT は、ビサウの HNSM の産科病棟と密接に協力して BHP によって実施されます。 専任の BHP チームが出生を登録し、病棟ですべての予防接種を監督します。BHP は 2002 年から一連の RCT を実施しており、早期の健康転帰を改善することを目的としています。 BHP は、約で構成される健康および人口統計監視システム (HDSS) を維持しています。 首都ビサウに10万人。

包含：HNSM産科病棟で生まれた新生児と、隣接する小児科病棟、新生児集中治療病棟、産科センターからワクチン接種のために病棟に紹介された新生児は、産科病棟で新生児ワクチンを受け取り、研究への参加資格があります。 研究に適格な乳児の母親/保護者は、ポルトガル語クレオール語での口頭での研究説明とポルトガル語での書面による説明を受け取ります。 口頭での同意が得られた場合、母親/保護者は書面による同意書に署名します。母親または保護者が読み書きができない場合は、参加を確認するために指紋を提供できます。 ご家族はいつでもお子様が試用期間を終了するように要求できます。 参加資格がない、または母親/保護者が参加を辞退する幼児は登録され、研究チームによる定期予防接種が提供されます (標準的な方法)。 母体および父方のBCG瘢痕の状態、瘢痕のサイズ、上腕の周囲、および社会経済的要因に関する情報は、包含手順中に収集されます。

母親、父親、家族、および/または同じ家に住んでいる人の電話連絡先情報は、包含時に記録されます。 受け入れ時に利用できる電話番号が 0 または 1 つしかない幼児は、同意が得られ、家族が大ビサウに住んでいる場合、より多くの電話番号を確保するために、可能な場合は BHP 車で家まで送られます。 同様に、住所情報が不完全な HDSS の乳児は、可能な場合は家に送られ、家族の家の住所を正しく登録します。 病棟のすべての乳児に退院時にBCGが提供され、参加に関係なく、研究への適格性が評価されたすべての新生児の予防接種カードにステッカーが貼られます。 このステッカーは、HDSS 内にある 3 つのヘルス センターでの無料相談へのアクセスを提供し、必要な医薬品が無料で提供されます。

無作為化: インフォームド コンセントに続いて、母親は、封筒の山から、BCG-デンマークまたは BCG-ブルガリアのいずれかに割り当てられることを示す封印された無作為化ロットを含む閉じた封筒を選択します。 したがって、母親、包含アシスタント、およびワクチン接種者は、介入の割り当てに目がくらむことはありません。 封筒とランダム化ロットが開封され、ロットが封入フォームにホチキス留めされます。 無作為ロットの封筒は、シニア スタッフのスーパーバイザーによって、性別ごとに 40 枚ずつ別々に束ねられます。

ワクチン接種: 乳児は、割り当てられた BCG 株 0.05 ml を左上三角筋に皮内接種され、続いて OPV のワクチン接種が行われます。 OPV は、国家予防接種プログラムを通じて提供されます。 OPVが不足している場合は、BCGワクチンのみが提供されます。

フォローアップ: 以下に概説するフォローアップ手順中に結果を評価するすべてのアシスタントは、無作為化の割り当てを知らされません。

フォローアップは、次の 3 つのメカニズムを通じて行われます。

A) 登録時に電話番号が記録されたすべての登録乳児: 生後 1 週間、6 週間、および 6 か月での家族の電話インタビュー。

家族は、入院の日付と結果、および子供が生きているかどうかを登録するために電話をかけます。 子供が死亡した場合、母親/保護者は、症状と、死因が自宅か病院かについて簡単に尋ねられます。 6 週間のワクチン接種スケジュールの順守、幼児の BCG 皮膚反応の状態 (はい/いいえ、皮膚反応の種類)、および有害事象に関する情報も収集されます。 可能であれば、子供の母親または父親に面談することを優先します。 表 5 にまとめた以前の経験に基づくと、99% の家族が登録時に少なくとも 1 つの電話番号を提供しており、電話による全体的なフォローアップ率は約 100 です。 95%。

B) BHP HDSS 乳児のコホート: 生後 2 か月間の家庭訪問。 提案された15,000人の乳児のサンプルサイズと、HDSS調査地域に住む推定15%で、調査にはHDSSの約2,250人の子供が含まれます。 調査官によって維持されている定期的な監視システム内でのフォローアップに加えて、これらの子供たちは生後 1 週間から 8 週間の間に 1 回追加の家庭訪問を受けます。 訪問時に、治験アシスタントは、死亡率、罹患率、BCG皮膚反応の状態、タイプとサイズ、有害事象、母体と父方のBCG瘢痕の状態とサイズに関するデータを収集します（包含時に収集されていない場合）. 訪問は、初期のBCG皮膚反応の動態（有病率、タイプ）に関するデータを収集するために、生後1〜8週の間に行われます。

C) すべての登録乳児: HNSM 小児科病棟での入院登録と診察。

小児病棟での入院、診断、転帰は、年間を通じて BHP チームによって記録されます。 入園には保護者の氏名と電話番号が登録されています。 幼児の入院の約 60% では、入院時に子供の健康カードのデータが文書化され、後でデータをリンクするために子供の一意の研究 ID が確実に登録されます。 一意の研究 ID に登録されていない残りの入院を識別するために、以前に検証された標準化された体系的なデータベース リンケージと検索アルゴリズムが適用されます。

サンプルサイズ：

約あります。 HNSM の産科病棟では年間 7,000 件の出産があり、HNSM で生まれていない新生児 500 ～ 600 人が毎年そこでワクチン接種を受けています。 これまでの経験に基づいて、毎月 600 人の乳児が含まれると予想されるため、研究者は、約 1 週間の予想期間中に、少なくとも 15,000 人の子供、つまり各 BCG 株グループに 7,500 人の子供を含めることができると予想しています。 包含手順に 2 年間、フォローアップ手順にさらに 6 か月。

分析:

死亡率と罹患率のデータは、年齢を基本的な時間変数として、つまり年齢を完全に調整して、Cox回帰モデルで治療意図として分析されます。 BCG株間の院内致死率は、二項回帰を使用して比較されます。 研究期間中に潜在的な免疫刺激効果を伴うOPVまたはその他のキャンペーンが発生した場合、キャンペーンの初日にすべての子供を検閲することにより、2つの株の主な比較と、乳児の転帰に対する母体のBCG瘢痕化の影響の主な比較が行われます。 、キャンペーンとBCG株との相互作用を除外します。

感度解析として、BCG接種当日の事象を省略した解析を行う。 含める前に小児科病棟またはNICU病棟に入院した新生児を除く主な結果の分析も実施されます。 OPVが不足しているため、OPV-0を受けていない新生児が含まれている場合、OPV-0の受け取りによる主な結果の分析が行われます。

研究者は、ワクチン接種後の膨疹のサイズ (<5mm 対 >5mm)、性別、およびワクチン接種者によって、BCG 株の影響を評価する探索的分析を行います。

すべての分析は全体的に実施され、母体のBCG瘢痕の状態と性別によって層別化されます。 研究者は、社会経済的要因と母体のBCG瘢痕との間の関連の可能性を調整して、母体の瘢痕状態が試験結果に及ぼす独立した影響の分析を行い、子孫の死亡リスクにも影響を与える可能性があります.

治験ワクチン:

BCG-デンマークおよび/またはBCG-ブルガリアがギニアビサウの全国予防接種プログラム（EPI）を通じて入手可能であり、HNSMのBHPチームに提供される場合、これらのワクチンは同等と見なされ、試験ワクチンとして使用されます. 利用できない場合、BCG ワクチンは AJ ワクチン (BCG-デンマーク、コペンハーゲン 1331 株) および BB-NCIPD (BCG-ブルガリア、BCG-SL 222 ソフィア株) から取得されます。 試験用ワクチンの調達に予期せぬ困難が生じた場合、BCG-ブルガリアは次の遺伝的に類似した株のいずれかに置き換えることができます: BCG-ロシア (ロシアの BCG-I 株、マイクロジェン、ロシア) または BCG-ロシア (インドの血清研究所、プネ) 、インド）。 BCG-Denmark は、BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331、GreenSignal Bio Pharma)、BCG-Chennai (Copenhagen 1331、BCG Vaccine Laboratory Chennai)、または BCG-Tokyo (Tokyo 172-1 株、日本 BCG) のいずれかに置き換えることができます。ラボ）。

倫理的配慮：

提案された研究は、ユニセフによって事前に認定および配布され、ギニアビサウとその他の地域の両方で使用されている 2 つの BCG 株に子供を無作為に割り付けます。 研究者による以前の研究では、退院時にBCGワクチンを接種することは安全で有益であることが示されています。 すべての場合において、口頭および書面によるインフォームド コンセントが得られます。 BHP は、2 つの HDSS 保健センターで、適格性や母親/保護者が参加することを選択したかどうかに関係なく、適格性が評価されたすべての乳児に医療相談を提供します。 必須医薬品は PIMI プログラムを通じて無料で入手できますが、治験中に不足したり、PIMI プログラムが中止されたりした場合、BHP は必須医薬品をバックアップとして提供します。 母親は、子供がリンパ節炎を発症した場合、保健センターで相談するために子供を連れてくることが奨励されています.

研究プロトコルは、ギニアビサウの倫理委員会による承認のために提出され、デンマークの中央倫理委員会に諮問承認のために提出されます。 研究を監督するために、地域の臨床モニターが任命されます。